Лимфобластный лейкоз крови считается самой распространенной онкологической патологией детей. Она составляет примерно 25% от общего количества раковых опухолей, выявляемых в педиатрии. Далее рассмотрим подробнее лейкоз крови – что это такое, почему он появляется и какие терапевтические мероприятия проводятся при этой патологии.
Общие сведения
Лейкоз крови – что это такое? Данное заболевание относится к группе онкологических. ОЛЛ (острый лимфобластный лейкоз), симптомы которого будут рассмотрены ниже, представляет собой группу гетерогенных новообразований из клеток, которые имеют определенные иммунофенотипические и генетические характеристики. Увеличению выработки и накоплению этих элементов в костном мозге способствуют вторичные аномалии пролиферации, дифференцировки либо того и другого. В результате происходит инфильтрация клетками паренхиматозных органов и лимфатических узлов. Большая часть (порядка 80%) всех лейкемий (лейкозов), выявляемых у детей, имеет лимфоидную природу.
Распространенность
Злокачественные заболевания крови сегодня встречаются в мире повсеместно. Распространенность ОЛЛ в развитых странах составляет 3-4 случая на сто тысяч детей ежегодно. В странах Средней Азии и Африки патология встречается реже. Часто ОЛЛ отмечается в США, Японии, Китае, Европе. Пиком заболеваемости у детей считается возраст 2.5-5 лет. Чаще патология развивается у мальчиков.
Предрасполагающие факторы
В первую очередь к ним следует отнести возраст матери в дородовой период, большой вес новорожденного – больше 4000 г, пост- и пренатальную экспозицию к ионизирующей радиации. В каких случаях еще может возникнуть острый лимфобластный лейкоз? История болезни матери может содержать информацию о гибели плода в предыдущей беременности. Это могло произойти вследствие неблагоприятных условий среды или из-за генетической предрасположенности. В случае наличия в семье онкологически больных родственников, увеличивается вероятность того, что у будущих поколений возникнет острый лимфобластный лейкоз. Причины заболевания могут быть связаны с синдромами нестабильности хромосомных элементов. К ним, в частности, относятся синдром Дауна, нейрофиброматоз, вариабельный иммунодефицит, анемия Фанкони, Х-сцепленная агаммаглобулинемия (врожденная) и прочие. В результате ряда исследований специалисты пришли к выводу, что при остром лимфобластном лейкозе, как и при развитии прочих онкологий, происходит спонтанная мутация клеток-предшественников. Она впоследствии осложняется пусковыми факторами среды, которые активизируют пролиферацию. Это наиболее распространенные явления, которые могут спровоцировать лейкоз. Причины возникновнения патологии являются одним из основополагающих моментов при выборе терапевтических методов.
Диагностика
При выявлении любой патологии онкологического характера принимаются во внимание клинические характеристики и признаки клеток, которые составляют опухолевый субстрат. Диагноз ОЛЛ ставится на основании параклинического и физикального обследований, данных анамнеза и лабораторных исследований.
Клиническая картина
Признаки лейкоза представляют собой комплекс нескольких синдромов:
- Интоксикационный. При остром лимфобластном лейкозе отмечается недомогание, снижение веса, слабость, лихорадка. Последняя может быть спровоцирована вирусной, бактериальной, протозойной (редко) или грибковой инфекцией, в особенности у пациентов с нейтропенией.
- Гиперпластический. При остром лимфобластном лейкозе происходит инфильтрация селезенки и печени. Это, в свою очередь, приводит к гепатоспленомегалии, которая может проявляться болезненностью в животе. Первые признаки лейкоза - патологические переломы трубчатых костей либо позвоночника. Болезненность и отечность суставов изначально могут быть приняты за проявления ревматоидного артрита либо иных нарушений. Поражения костей – за остеомиелит. При лейкемической инфильтрации суставной капсулы и надкостницы, инфаркте кости и опухолевом увеличении костного мозга в объеме появляются обширные боли. Вместе с этим на рентгенограмме выявляются свойственные патологическому состоянию изменения. Особенно явно видны они около крупных суставов и в трубчатых костях. Болезненность может возникнуть и позже, вследствие асептического некроза и остеопороза.
- Анемический. При остром лимфобластном лейкозе отмечается тахикардия, бледность, кровоточивость слизистых во рту, геморрагический синдром на кожном покрове. Вследствие интоксикации и анемии развивается слабость.
Проявление патологии
В 5-30% случаев первичного острого лимфбластного лейкоза у мальчиков наблюдается инициальное увеличение яичек. Отмечаются двух- или односторонние плотные безболезненные инфильтраты. В практике зарегистрированы случаи существенного увеличения почек. При этом могут отсутствовать клинические проявления их поражения. К редким осложнениям относят выпотной перикардит и инфильтрацию миокарда на фоне обструкции лимфооттока между эпикардом и эндокардом. При увеличении лимфоузлов в средостении могут возникать нарушения в деятельности дыхательной системы. Эти признаки лейкоза Т-клеточного типа приводят к развитию синдрома полой верхней вены. Может также возникнуть и дыхательная недостаточность. В ряде случаев отмечается лейкемическая инфильтрация легочных тканей или кровоизлияния в них. Иногда специалистам трудно дифференцировать данные осложнения с инфекционными патологиями. Среди распространенных признаков поражения глаз на фоне острого лимфобластного лейкоза следует отметить кровоизлияние в сетчатку, отек соска в зрительном нерве, инфильтрацию сосудов. При офтальмоскопии могут быть выявлены бляшки на дне глазного яблока. Вероятно также наличие плотных синюшных инфильтративных безболезненных элементов на коже. При любом повреждении покрова может развиться инфекция. В связи с этим в процессе диагностики могут быть выявлены панариции, паронихии, инфицированные укусы различных насекомых, следы уколов и т. п.
Параклинические исследования: ОАК
Гемоглобин может быть пониженным либо нормальным. Гематокрит и количество эритроцитов обычно снижены. Отмечается уменьшение числа ретикулоцитов. Количество лейкоцитов может быть сниженным, повышенным или нормальным. Однако при этом не во всех случаях могут обнаруживаться властные клетки. Для патологии характерен "лейкемический провал". Речь идет о наличии властных клеток на фоне отсутствия промежуточных форм – метамиелоцитов и миелоцитов - в кровяной формуле. Обычно наблюдается тромбоцитопения.
Миелограмма
Данная процедура представляет собой взятие костномозговой пункции. Забор материала должен осуществляться минимум из двух точек. Процедуру проводить желательно под общим наркозом. У детей старше двух лет пункцию берут из передних и задних гребней подвздошных костей, до 2-х лет – из пяточных сегментов или бугристости большеберцовых элементов. При цитологическом морфологическом исследовании, как правило, обнаруживается гиперклеточный костномозговой материал с суженными ростками нормальной системы кроветворения и инфильтрацией бластными клеточными структурами.
Цитохимическое исследование
Это один из обязательных этапов диагностики. С использованием цитохимического окрашивания выявляется, к какой линии принадлежат клетки. Обязательно применяется исследование на миелопероксидазу.
Спинномозговая пункция
Это также обязательная диагностическая процедура при подозрении на острый лимфобластный лейкоз, причины которого указаны выше. Спинномозговая пункция должна проводиться в условиях седации и в случае наличия в периферической крови не менее 30 тыс/мкл тромбоцитов. При необходимости перед проведением процедуры проводят трансфузии тромбовзвеси. Для того чтобы приготовить цитопрепарат, потребуется не меньше двух миллилитров ликвора. При обнаружении властных элементов и признаков повреждения в черепно-мозговых нервах ставится диагноз нейролейкоз - лейкемическое поражение ЦНС. Следует, однако, отметить, что проникновение в нервную систему лимфобластов и инфильтрация оболочек мозга происходят во всех случаях, даже при отсутствии клинических и лабораторных проявлений. Также желательно, а при выявлении неврологических симптомов обязательно, провести компьютерную либо магнитно-ядерную томографию спинного или головного мозга.
Прочие исследования
При помощи УЗИ забрюшинного пространства и брюшной полости можно уточнить размеры паренхиматозных инфильтрированных органов, увеличенных лимфоузлов в брюшной полости и прочих областях, органов в малом тазу, яичек. В рамках диагностики проводят рентгенографию грудной клетки в двух проекциях. Это необходимо для обнаружения увеличения средостения. При наличии показаний назначается рентгенография суставов и костей. В рамках лабораторных исследований проводится биохимический анализ. Он, как правило, показывает увеличение ЛДГ больше 500 МЕ, вероятные нарушения в деятельности печени и почек. Перед началом химиотерапии рекомендованы ЭхоКГ и ЭКГ. Сегодня, кроме прочих методов, в исследовании пораженных клеток используются молекулярно-генетические и цитогенетические способы определения числа хромосом, а также их структурных изменений.
Терапия: общие сведения
Базовым принципом, на котором строится современная педиатрическая онкогематология, является разделение пациентов на группы по интенсивности терапии. Она выбирается в зависимости от тяжести, с которой протекает острый лимфобластный лейкоз. Прогноз состояния также имеет большое значение. Так, к примеру, тем, кому для устранения патологии достаточно умеренной химиотерапии, категорически не рекомендовано получать более токсичные и тяжелые средства. При этом для тех, чья предполагаемая выживаемость не так высока, интенсификация мероприятий может стать шансом на выздоровление. При разделении на группы пациентов, у которых диагностирован лейкоз, прогноз составляется на основании предшествующего опыта, а также отдельных протоколов, внесенных в системы классификации. В каждом из них формируется та или иная стратегия терапевтических мероприятий определенной интенсивности. При существующей классификации принято общее соглашение по распределению по группам риска больных, которым установлен диагноз "острый лимфобластный лейкоз". Лечение детей было разработано еще в конце шестидесятых годов прошлого столетия в Америке. По большому счету принципы, на которых строится терапевтическая тактика, не претерпели особенных изменений. У пациентов в возрасте до года патология проявляется в крайне агрессивной форме и характеризуется нейролейкозом, лейкоцитозом.
Основные терапевтические методы
В лечении используются такие препараты, как "Преднизолон" и "Винкристин". Применяется также эндолюмбальное введение средства "Метотрексат" и краниальное облучение для предупреждения нейролейкемии. Также была разработана специальная программа лечения. Это значит, что все пациенты получали определенные четко дозировки и комбинации химиопрепаратов в установленные конкретные сроки, соответственно протоколу. К концу семидесятых годов стало ясно, что после прохождения такой программы выздоравливали порядка 50% детей, у которых был диагностирован лейкоз. Причины дальнейшего прогресса в терапии патологии обусловлены определением гетерогенности ОЛЛ и введением впоследствии систем международной цитологической классификации и прогностических факторов, распределением пациентов по группам, разработкой дифференцированных программ. Важнейшее значение имела организация мультицентровых исследований, изучение фармакокинетики разных цитостатических средств для формирования более эффективных химиотерапевтических режимов, а также интенсивное развитие сопроводительных мероприятий.
Основные принципы терапии
Благодаря описанным выше мероприятиям, были созданы программы химиолечения нового поколения. Большинство используемых сегодня протоколов строится на принципах инициальной интенсивной терапии, целью которой является максимальное разрушение пула патологических клеток. В основе создания терапевтических программ лежит применение цитостатиков в виде комбинаций, сменяющих друг друга (ротация), высокодозных химиотерапевтических режимов, а также проведение интенсивной профилактики патологии.
Особенности применения препаратов
К основным лечебным и профилактическим мерам при нейролейкемии являются интратекальное введение средств "Преднизолон", "Цитозар", "Метотрексат" (в дозировках согласно возрасту) и краниальное облучение. Последнее осуществляется на начальных этапах терапии. При эндолюмбальном введении препарат "Метотрексат" оказывает системное действие. В связи с этим для уменьшения опухолевой массы необходимо раннее проведение первой люмбальной лечебной пункции. Краниальное облучение обладает отдаленными и непосредственными побочными эффектами. В связи с этим исследования по оптимизации терапии ОЛЛ, проводимые сегодня, направлены на уменьшение дозы и четкое выделение больных из группы пониженного риска, для которых эта лучевая терапия не является обязательной. Все эти достижения позволили в конце восьмидесятых готов прошлого века преодолеть 70-процентный барьер пятилетней выживаемости при лейкозе у детей без рецидивов.
Современные терапевтические программы
Лечение, которое применяется сегодня, включает в себя несколько фаз. Первой является индукция ремиссии с использованием трех и более агентов, которые вводят на протяжении 4-6 недель. Второй – мультиагентная консолидация предыдущей фазы. Третьей – поддерживающая терапия. Как правило, на последней фазе в течение 2-3 лет применяются антиметаболиты. Сопроводительная терапия способствует предупреждению и устранению многих осложнений, связанных с индуцированной цитопенией и иммуносупрессией. Необходимость применять поддерживающую терапию на протяжении 2-3 лет была доказана еще в середине прошлого столетия. Обычно в течение этого периода каждый день пациент принимает препарат "6-Маркаптопуриин". Еженедельно ему вводят средство "Метотрексат". В зависимости от числа лейкоцитов устанавливается дозировка. Как практика показывает, у пациентов удовлетворительная переносимость такого терапевтического режима. Выполнение поддерживающих мероприятий на 80% от требуемого объема считается неблагоприятным прогностическим фактором в плане рецидива.
Дополнительные сведения
Существует ряд проблем в лечение ОЛЛ. В частности, увеличивается количество больных с мутантными клонами клеток опухоли, устойчивых к химиотерапии, высокая стоимость и появление поздних побочных эффектов (нейроэндокринные расстройства, нарушение роста, вторичные опухоли). Неудачи индукционного лечения обусловлены ранней смертью пациентов в связи с токсическими осложнениями либо резистентной опухолью. Также весьма ограничены подходы к терапии больных, не ответивших на стандартный режим. В качестве альтернативных применяют такие средства, как "Тенипозид", "Вепезид", "Цитозар". Сегодня порядка 70% детей имеют 5-летнюю ремиссию. Острый лимфобластный лейкоз у взрослых рецидивирует в каждом седьмом случае. Это говорит о том, что длительности периода ремиссии удается достичь лишь в 20% случаев. Как правило, возврат патологии отмечается в первые 2 года после диагностирования. Состояние ремиссии характеризуется как отсутствие в крови властных клеток, наличие менее 5% бластов в костномозговой ткани, появление признаков восстановления нормы гемопоэза. При анализе спинномозговой жидкости выявляется менее 5 мононуклеаров/микролитр. Для успеха лечения обязательно быстрое достижение состояния ремиссии. У 90% больных, как правило, патологические клетки проявляют чувствительность к химиотерапии.
В заключение
Основной задачей терапии является избавление больного от патологии и возврат его к нормальной общественной жизни и к хорошему состоянию здоровья при минимальном количестве осложнений, обусловленных лечением. Добиться этого сегодня достаточно сложно. Связано это с тем, что большинство антилейкемических медикаментов недостаточно селективны и токсичны. Однако достижения в области понимания клинической и биологической гетерогенности патологии, постоянное проведение различных исследований дают надежду на то, что молекулярный патогенез заболевания будет все же расшифрован до конца. В этом случае знания о механизмах опухолевой трансформации позволят разработать более эффективные и наименее токсичные терапевтические средства.
