Антимикотик - что это такое... Характеристики, классификация и действующие компоненты

В последние десятилетия микозы в медицине стали серьезной проблемой. Их количество постоянно увеличивается, что связано с распространением иммунодефицитных состояний, применением цитостатических препаратов, внедрением новых инвазивных процедур и другими факторами. Поверхностные микозы приобретают характер хронических, а генерализованные имеют высокую летальность. Для лечения заболеваний такого типа применяют антимикотики.

Антимикотик: что это такое?

Антимикотиками называют противогрибковые средства, которые характеризуются специфической активностью в отношении грибов и грибообразных организмов микроскопических размеров (микромицетов), вызывающих заболевания у людей. О таких препаратах еще говорят, что они обладают фунгицидным действием.

Эта группа лекарственных средств включает несколько разновидностей химических соединений. Их разделяют на группы в зависимости от состава и структуры, спектра терапевтической активности, механизма всасывания в организме человека и метаболизма, лекарственной формы.

История появления

Еще в начале XX века медицине практически не было известно, что это такое – антимикотики. Грибковые заболевания лечили с помощью йодистого калия и местных антисептиков. Несмотря на то что данные патологии известны со времен античности, наиболее распространенные возбудители были открыты только в середине XIX века, а развитие производства фармацевтических препаратов сильно запаздывало по сравнению с антибиотиками.

Большинство грибов устойчиво к воздействию антибактериальных средств. Лишь немногие из антибиотиков активны в отношении этих микроорганизмов. Одним из первых таких лекарств стал "Нистатин". Он начал применяться в терапевтической практике с 1954 г. для лечения инфекций, обусловленных дрожжеподобными грибами рода Candida.

Первым специфическим антимикотическим средством был "Гризеофульвин". С 1958 г. его используют при кожных грибковых заболеваниях. Первоначально в медицине практиковался подход к лечению микозов местными средствами. Появление этого лекарства изменило акцент в терапии – он сместился в сторону препаратов системного действия.

Для лечения глубоких микозов, поражающих внутренние органы, в 1956 г. был синтезирован "Амфотерицин В", за ним последовали производные имидазола (второе поколение антимикотиков), триазолы и "Тербинафин" (третье поколение). Они произвели революцию в терапии микотических заболеваний. В настоящее время в медицине насчитывается около 10 системных и несколько десятков местных антигрибковых средств.

Принцип действия

Изучение механизма действия на грибки помогает лучше понять, что это такое – антимикотики, а также выяснить причины и виды устойчивости патогенов к данным препаратам, определить их токсичность по отношению к организму человека. По общему эффекту, оказываемому на клетки грибов, выделяют 2 большие группы лекарств:

• фунгицидные, приводящие к полной гибели микроорганизма за счет нарушения основных жизненных функций (чаще всего путем деструкции мембраны);
• фунгистатические, замедляющие появление и рост новых клеток, останавливающие процессы, необходимые для построения их биоматериала при размножении.

Количественной характеристикой противогрибковой активности является минимальная концентрация вещества, оказывающая один из двух вышеописанных видов воздействия. Гибель клеток при употреблении второй группы препаратов антимикотиков также происходит, но это наблюдается при превышении определенного уровня концентрации или периода времени.

В отличие от животных, у грибов имеется клеточная стенка, сформированная главным образом из хитина (у растений – из целлюлозы). В ее состав также входят эргостеин – стероидное соединение (у животных – холестерин) и глюканы – полисахариды из мономеров глюкозы. Эти компоненты являются главными мишенями для противогрибковых препаратов.

Их механизм действия в современной медицине еще недостаточно изучен, а количество мишеней и перспективных активных веществ постоянно пополняется. Появляются новые антимикотики, подавляющие перемещение электронов, влияющие на структуру ДНК, а также обладающие другими свойствами.

Многие из применяемых препаратов не только имеют эффекты, присущие для их классификационной группы, но и дополнительные способы влияния на клетки грибов. Фунгицидное действие может дополняться фунгистатическим, которое заключается в том, что через некоторое время в микроорганизмах проявляется нехватка веществ, необходимых для выполнения жизненно важных функций, или скапливаются токсины.

Классификация по способу воздействия

Классификация антимикотиков по механизму действия производится по следующей схеме:

Средства, действующие на внешнюю стенку клеток и цитоплазматическую мембрану:

а) подавляющие образование эргостерина, что приводит к нарушению проницаемости мембраны и обменных процессов (производные имидазола и триазола, аллиламины, соли тиокарбаминовых кислот и морфолины);

б) непосредственно взаимодействующие с эргостерином (полиеновые антибиотики-макролиды) — "Леворин", "Амфотерицин В", "Нистатин";

в) средства, нарушающие выработку сфинголипидов мембраны, участвующих в передаче сигналов между клетками и их распознавании в иммунных механизмах (антибактериальные препараты "Ауреобазидин А", акремолиды);

г) препараты, ухудшающие синтез хитина (антибиотики полиоксины и никкомицины) и глюкана (эхинокандины, папулакандины); последний тип препаратов обладает узким спектром действия, так как глюкан образует стенки клеток в основном у дрожжевых грибов.

Средства, воздействующие на процессы, происходящие внутри клетки (размножение, синтез белков и метаболизм). Их разделяют на следующие группы по типу клеточных компонентов, синтез которых они подавляют:

а) нуклеиновые кислоты - к таким препаратам относят синтетический аналог пиримидина – "Флуцитозин"; при попадании в клетку гриба он трансформируется в 5-флюорацил, который подавляет синтез РНК и ДНК, и это препятствует размножению микроорганизмов, то есть данное вещество оказывает преимущественно фунгистатический эффект;

б) белки - к данной группе лекарств относятся сордарины, "Циспентацин", "Азоксибациллин"; микротрубочки в системе веретена деления (они обеспечивают распределение хромосом между делящимися клетками); типичным представителем таких противогрибковых антибиотиков является "Гризеофульвин", который оказывает как фунгицидное, так и фунгистатическое действие.

Устойчивость к антимикотикам

Согласно международным медицинским исследованиям, устойчивость к антибактериальным и противогрибковым средствам в настоящее время становится глобальной проблемой, приобретающей угрожающий характер. В современной микологии и медицине выявляются две тенденции – рост числа хронических рецидивирующих заболеваний и увеличение риска развития резистентности грибов на фоне приема препаратов нового поколения.

Так почему же возрастает устойчивость патогенов и что это такое? Антимикотики с широким спектром действия и малой токсичностью позволили снизить летальность от системных грибковых инфекций, но их специфический характер воздействия (угнетение ферментных систем клеток гриба) приводит к увеличению мутаций микроорганизмов и естественному отбору наиболее устойчивых из них. Поэтому особое внимание в медицине уделяется мониторингу резистентности штаммов грибов.

Методика определения чувствительности к антимикотикам до сих пор разработана недостаточно четко. Это связано с низкой степенью воспроизводимости результатов в разных лабораториях. Трудность заключается в том, что грибы, в отличие от бактерий, являются эукариотами. Количественным показателем их резистентности служит оценка минимальной подавляющей концентрации для данного противогрибкового препарата. У устойчивых штаммов она существенно выше.

Виды резистентности и причины

Различают 2 вида резистентности грибков:

1. Истинная, которая проявляет себя с начала приема лекарства. Причиной такой устойчивости является отсутствие влияния активного вещества на мишень или невозможность ее достижения в результате длинной цепочки метаболических превращений, а также наличие специфических различий в синтезе жизненно важных веществ у разных видов грибов.
2. Приобретенная, развивающаяся в процессе лечения у тех штаммов, которые первоначально были чувствительны к данному антимикотику. Резистентность возникает в результате приспособительных реакций со стороны микроорганизмов. Такой вид устойчивости зафиксирован у всех видов противогрибковых лекарств. Чаще всего это явление возникает при лечении "Флуцитозином" и азолами.

К причинам и провоцирующим факторам приобретенной резистентности также относятся:

• наличие энергозависимых систем, которые контролируют поступление антимикотика внутрь клетки;
• адаптационные процессы, характеризующиеся увеличением числа ферментов-мишеней;
• выработка у грибковых клеток запасных путей метаболизма;
• длительная противогрибковая терапия в малых дозах в целях профилактики;
• иммунодефицитные состояния.

Классификация

Помимо классификации по механизму действия, препараты антимикотики различают по следующим признакам:

1. По происхождению: природные, синтетические.
2. По показаниям к применению: местные, системные.
3. По способу приема: внутрь, парентерально (внутримышечно или внутривенно), наружно.
4. По химической структуре: полиены ("Амфотерицин В" и его липидный комплекс, "Нистатин"), азолы ("Флуконазол", "Вориконазол", "Итраконазол", "Кетоконазол"), ингибиторы синтеза глюкана – эхинокандины ("Каспофунгин"), флюоропиридимины ("Флуцитозин"), производные морфолина ("Аморолфин"), аллиламины ("Тербинафин", "Нафтифин"), гризаны ("Гризеофульвин").

В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется более 100 наименований и 20 лекарственных форм препаратов. Из них наиболее широко используется группа азольных антимикотиков. Для представителей этой группы характерен фунгистатический эффект.

Для лечения поверхностных форм микозов чаще всего применяется "Нистатин". Из перспективных противогрибковых средств, ожидающих широкого внедрения, можно выделить следующие: "Вориконазол", "Позаконазол", "Равуконазол", "Амбизом", "Ниотран".

Системные лекарства

Из системных противогрибковых средств наибольшее распространение нашли следующие:

• гризаны – "Гризеофульвин";
• полиены – "Амфотерицин В" и его липидный комплекс;
• азолы – "Вориконазол", "Итраконазол", "Кетоконазол", "Позаконазол", "Флуконазол";
• аллиламины – "Тербинафин".

Показаниями для назначения таких лекарств служат следующие состояния:

• кандидоз половых органов, мочевыводящих путей, слизистых оболочек рта, пищевода, кишечника;
• дрожжевые опрелости кожных складок;
• отрубевидный лишай;
• нагноительные процессы;
• генерализованные грибковые поражения с вовлечением сердечной мышцы, внутренней оболочки сердца, бронхов и легких, брюшной полости;
• бактериальные осложнения и др.

Системные антимикотики в дерматологии имеют приоритет по сравнению с местными препаратами. Это обусловлено тем, что они гарантируют глубокое проникновение и накапливание активного вещества в структуре кожи, ногтей и волос, а также медленное выведение после окончание приема. Согласно медицинской статистике, эффективность такой терапии в 3 раза превышает местное лечение. В случае одновременного поражения ЖКТ, периферических сосудов, при ороговении ногтевого ложа назначается комбинированная терапия.

Препараты местного действия

Наиболее популярные противогрибковые антимикотики наружного действия в России – это лекарственные средства на основе тербинафина, кетоконазола и клотримазола. Они выпускаются в разнообразных лекарственных формах:

• мазь;
• крем;
• раствор;
• гель;
• аэрозоль.

Ниже в таблице приведен список препаратов антимикотиков и описаны их характеристики для наружного лечения дерматитов.

Лечение ногтей

В местной терапии онихомикозов – грибкового поражения ногтей – применяют следующие антимикотики мази, кремы и лаки (в скобках указано активное вещество):

• "Микоспор" (бифоназол);
• "Низорал" (кетоконазол);
• "Канестен" (клотримазол);
• "Певарил" (эконазола нитрат)
• "Травоген", "Травокорт" (изоконазол);
• "Микозолон", "Микозон" (миконазол);
• "Батрафен" (циклопироксоламин);
• "Лоцерил" (аморолфин);
• "Ламизил", "Экзифин" (тербинафин);
• "Экзодерил" (нафтифин) и другие препараты.

При поверхностном поражении ногтевой пластины местные препараты могут быть достаточно эффективными. Системные антимикотики для лечения грибка ногтей показаны в следующих случаях:

• тотальное поражение (задействовано более 3 пальцев, повреждено более трети ногтевой пластины);
• сочетание микоза стоп и рук с грибковым поражением ногтей;
• локализация грибка на ногтях стоп;
• возраст пациента более 25 лет.

Мы надеемся, что данная информация оказалась полезной для вас.