Болезнь Штрюбинга – Маркиафавы, или болезнь Маркиафавы – Микели – это редкое гематологическое заболевание, угрожающее жизни и характеризующееся венозными и артериальными тромбозами, внутрисосудистым гемолизом, системными поражениями внутренних органов. Клинические симптомы недуга довольно разнообразны. В числе наиболее типичных признаков – приступообразные поясничные, абдоминальные боли, общая слабость, потемнение мочи. Основным диагностическим методом определения пароксизмальной ночной гемоглобинурии выступает проточная цитометрия (низкая экспрессия GPI-связанных белков на кровяных клетках). В качестве основной патогенетической терапии используются моноклональные антитела. Также применяются фолаты, препараты железа, переливание крови.
Общие характеристики болезни
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – тяжелая хроническая патология крови, в основе которой лежит гемолиз внутри сосудов. Болезнь характеризуется высоким уровнем смертности. При данном заболевании происходит изменение структур эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Болезнь Маркиафавы – Микели впервые была подробно описана в 1928 году патологоанатомом из Италии Е. Маркиафавой, а также его учеником Микели. Распространенность патологии в мире (на 100 000 человек) составляет 15,9 случая. Средний возраст манифестации патологического процесса в большинстве случаев – 30 лет. Несколько чаще этой болезнью страдают женщины. Патология часто сочетается с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом.
Причины возникновения
Основополагающей причиной возникновения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (в МКБ-10 патологии присвоен код D59.5) выступают соматические мутации в стволовых клетках, расположенных в костном мозге, которые приводят к гемолизу, нарушениям регуляции системы комплемента, артериальным и венозным тромбозам, недостаточности костного мозга. Мутация локализуется, как правило, в Х-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса А (PIG-A). Данное заболевание, несмотря на природу своего происхождения, по наследству не передается, а приобретается в процессе жизни.
При наличии патологического клеточного клона в периферической крови многие физиологические факторы могут активизировать систему комплемента, спровоцировав обострение либо первоначальную клиническую манифестацию болезни Маркиафавы – Микели. В качестве подобных факторов выступают оперативные вмешательства, разнообразные инфекционные заболевания и даже интенсивные физические нагрузки и стрессовые ситуации. Главной причиной обострения пароксизмальной ночной гемоглобинурии у женщин является беременность. Теперь рассмотрим патогенез патологии.
Патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Система комплемента – важнейшая структура иммунной системы человека. В ходе ее активации в организме вырабатываются особые белки (компоненты комплемента), которые разрушают чужеродные микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибки). Чтобы такие белки не атаковали собственные кровяные клетки, на их мембранах формируются специальные защитные элементы – ингибиторы комплемента. При развитии пароксизмальной гемоглобинурии вследствие мутации развивается недостаточность гликозилфосфатидилинозитолового якоря, что способствует изменению структур форменных элементов крови: снижение экспрессии белков на поверхности клеток. Наблюдается чрезмерная активация некоторых элементов системы комплемента. C5b формирует мембраноатакующий комплекс, который обусловливает гемолиз эритроцитов внутри сосудов. При этом большой объем гемоглобина высвобождается в сосудистый кровоток, затем проникает в мочу, что придает ей темную, а в некоторых случаях даже черную окраску.
Кроме того, разрушению подвергаются нейтрофилы (гранулоцитарные лейкоциты). C5a стимулирует активизацию и агрегацию тромбоцитов, в результате чего по всему организму возникают артериальные и венозные тромбозы. При патологоанатомическом исследовании зачастую обнаруживается гемосидероз почек, дистрофия и некроз канальцев почек, отложения солянокислого гематина. В структурах костного мозга возникают признаки аплазии – снижение количества ростков кроветворения.
Классификация
Основные критерии, которые лежат в основе классификации болезни Маркиафавы – Микели, – обнаружение в крови патологических клонов, отсутствие или наличие гемолиза, а также сопутствующие патологические процессы, сопровождающиеся недостаточностью костного мозга – миелодиспластический синдром, апластическая анемия, миелофиброз. В медицине различают три типа этой болезни:
- Классическая форма. Имеются лабораторные и клинические признаки гемолиза без костномозговой недостаточности.
- Субклиническая форма. Диагностируется у пациентов, в крови которых обнаруживают клетки с фенотипом ПНГ, однако признаки гемолиза отсутствуют.
- Синдром Маркиафавы – Микели при патологиях крови. Такой диагноз ставится в случаях, когда у людей отмечаются симптомы гемолиза, в крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
Симптоматика
В большинстве случаев патология развивается постепенно. Основные симптомы болезни Маркиафавы – Микели напрямую связаны с гемолизом. Сначала у больного наблюдается выраженная общая слабость, головокружение, недомогание. Кожа, склеры и слизистый покров полости рта иногда приобретают желтый цвет. Многие пациенты испытывают затруднения дыхания и глотания. Приблизительно четверть больных замечают, что моча становится чрезмерно темной или даже черной (чаще всего в утреннее или ночное время). У мужчин возможна эректильная дисфункция.
Тромбозы
Причиной развития болевого синдрома при пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются тромбозы. Тромбы могут формироваться на любом участке, однако наиболее распространенная их локализация – поясничная область и брюшная полость. При тромбозах мезентериальных сосудов наблюдаются приступы абдоминальных болей, при закупорке почечных сосудов – боли в пояснице. Тромбоз вен печени (синдром Бадда – Киари) провоцирует боли в правом подреберье, развитие желтухи, увеличение размеров живота за счет гепатомегалии и накопления жидкости в брюшине. При развитии недостаточности костного мозга возникает геморрагический синдром – кровоточивость десен, кровотечения из носа, петехиальные высыпания.
Диагностика болезни Маркиафавы-Микели
Больных с данной патологией наблюдают врачи-гематологи. При осмотре они оценивают цвет кожных и слизистых покровов. Проводится также пальпация живота, устанавливаются обстоятельства, которые предшествовали возникновению симптомов (простудное заболевание, переохлаждение, стресс).
Программа диагностического обследования включает в себя:
- Биохимический анализ крови, которые показывает признаки гемолиза – повышенный уровень лактатдегидрогеназы и непрямого билирубина, низкую концентрацию гаптоглобина, ферритина и сывороточного железа. Нередко отмечается превышение референсных показателей мочевины, печеночных трансаминаз и креатинина.
- Общие анализы крови и мочи, где обнаруживается понижение уровня эритроцитов и гемоглобина, повышение концентрации ретикулоцитов. В некоторых случаях обнаруживается снижение количества гранулоцитарных лейкоцитов и тромбоцитов. В анализе мочи наблюдается высокое количество гемосидерина, железа и свободного гемоглобина.
- Верифицирующий тест, который является наиболее точным методом, позволяющим подтвердить наличие патологического процесса – проточная цитометрия. При помощи моноклональных антител могут обнаружить снижение или отсутствие на мембранах эритроцитов, гранулоцитов и моноцитов экспрессии защитных протеинов.
- Инструментальные исследования, которые применяются при подозрении на артериальный или венозный тромбоз. К таким исследованиям относятся эхокардиография, электрокардиография, КТ головного мозга, органов брюшной полости и грудной клетки, иногда - с контрастированием.
Лечение
Пациентов с болезнью Маркиафавы – Микели госпитализируют в гематологическое отделение, а при выраженной анемии – в отделение интенсивной терапии и реанимации. Чтобы избежать летального исхода, таргетное (специфическое) лечение врачи должны начать как можно раньше. Больные с субклинической формой патологии без признаков гемолиза в терапии не нуждаются – в этом случае показано наблюдение у гематолога и регулярный контроль лабораторных показателей. Клинические рекомендации при пароксизмальной ночной гемоглобинурии должны строго соблюдаться.
Консервативная терапия
Эффективных консервативных методов, полностью избавляющих от проявлений болезни, пока не существует. Проводятся терапевтические мероприятия по поддержанию нормального состояния пациента, снижению интенсивности гемолиза, вероятности развития осложнений (почечной недостаточности, тромбозов). Консервативная терапия пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) включает такие направления:
- Таргетное лечение. Основной препарат, имеющий высокую эффективность и воздействующий на основное звено патогенеза заболевания, – экулизумаб. Он представляет собой моноклональное антитело, которое способно связываться с С5-компонентом комплемента и блокировать его расщепление на С5а и C5b. В результате этого подавляются процессы образования провоспалительных цитокинов и мембраноатакующего комплекса, вызывающих гемолиз, агрегацию тромбоцитов и разрушение нейтрофилов.
- Симптоматическое лечение. Для усиления устойчивости эритроцитов назначают фолиевую кислоту и витамин В12, при дефиците железа – пероральные формы медикаментов железа с витамином С. Для терапии и профилактики тромбозов назначают антикоагулянты.
- Иммуносупрессивное лечение болезни Маркиафавы – Микели. С целью восстановления и стабилизации процессов кроветворения используются цитостатики (циклоспорин, циклофосфамид). У небольшого количества пациентов эффективным оказывается применение антитимоцитарного глобулина.
- Другие способы устранения гемолиза. В целях купирования гемолиза также используются глюкокортикостероиды, андрогены, однако эффективность этих медикаментозных средств очень низкая. В качестве основного лечения может применяться переливание цельной крови.
Оперативное лечение
Единственным способом, позволяющим добиться излечения от болезни Маркиафавы – Микели – это аллотрансплантация стволовых клеток, которая проводится по результатам HLA-типирования, с целью подбора подходящего донора. К подобным операциям прибегают очень редко, поскольку они сопряжены с возникновением большого числа осложнений, несовместимых с жизнью (веноокклюзионная болезнь печени, реакция трансплантат против хозяина). Хирургическое вмешательство рекомендовано при резистентности к традиционным методам терапии.
Осложнения
Заболевание характеризуется большим числом опасных осложнений. Наиболее частые – это тромбозы, из них около 60 % приводят к смерти в результате инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии. Вследствие токсического воздействия гемоглобина на канальцы почек около 65% больных имеют хронические болезни почек, которые становятся причиной смерти в 8-18 % случаев. Приблизительно у 50 % пациентов тромбоз мелких сосудов в легких провоцирует легочную гипертензию. Реже в результате костномозговой недостаточности люди погибают от инфекций и массивных кровотечений.
