Ингибиторы МАО: механизм действия и особенности применения
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) представляют собой класс лекарственных препаратов, которые используются главным образом как антидепрессанты.
В этой статье подробно рассмотрим механизм действия ИМАО, их классификацию, показания к применению, побочные эффекты и особенности взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Также речь пойдет об ограничениях в диете при приеме ИМАО и мерах предосторожности, необходимых для безопасного применения этих антидепрессантов.
История открытия ИМАО
В начале 1950-х годов в Нью-Йорке проводились клинические испытания двух новых противотуберкулезных препаратов - изониазида и ипрониазида. Исследователи обратили внимание, что при лечении этими лекарствами у больных туберкулезом проявлялись необычные побочные эффекты - легкое возбуждение, повышенная энергичность, а в некоторых случаях даже нарушение общественного порядка в больнице.
- Препараты привлекли внимание медицинского сообщества и их стали активно изучать.
- Было обнаружено, что они являются ингибиторами фермента моноаминоксидазы (МАО).
Это открытие вызвало появление широкого спектра ингибиторов МАО, предназначенных для лечения депрессии и других психических расстройств. Открытие ИМАО также послужило основой для аминной теории депрессии, связывающей патогенез аффективных расстройств с нарушениями в системе медиаторов в мозге.
Однако первое поколение антидепрессантов из группы ИМАО, к которым относились производные гидразина, вызывали серьезные побочные эффекты, такие как гепатотоксичность и тираминовый синдром. Поэтому их применение было ограниченным. В дальнейшем были разработаны более безопасные селективные и обратимые ингибиторы МАО.
Механизм действия ИМАО
Ингибиторы МАО действуют путем блокирования фермента моноаминоксидазы, который отвечает за разрушение моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина и других) в синапсах. Блокируя МАО, ингибиторы препятствуют разрушению этих важных нейромедиаторов и повышают их концентрацию в синаптической щели.
Это приводит к усилению моноаминергической нейротрансмиссии - передачи нервных импульсов за счет моноаминов. ИМАО классифицируются по способу взаимодействия с ферментом: необратимые ингибиторы образуют прочные химические связи с МАО и полностью выводят фермент из строя. Обратимые ингибиторы, напротив, образуют менее прочную связь с активным центром фермента, которая постепенно диссоциирует, позволяя МАО в конечном итоге вернуться к работе.
ИМАО также подразделяют на селективные, подавляющие преимущественно один из типов МАО (А или Б) и неселективные, блокирующие оба типа фермента одновременно. Благодаря разносторонним эффектам на моноаминовые системы головного мозга, ингибиторы МАО применяются в лечении депрессии, а селективные обратимые ингибиторы МАО-Б также используются при паркинсонизме и нарколепсии.
Классификация ИМАО
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) классифицируются по нескольким критериям в зависимости от их характеристик взаимодействия с ферментом моноаминоксидазой и особенностей фармакологического действия.
По механизму действия:
- Необратимые ИМАО образуют прочные химические связи с МАО, полностью выводя фермент из строя. Некоторые примеры: фенелзин, изокарбоксазид, ипрониазид.
- Обратимые ИМАО связываются с активным центром МАО, образуя относительно нестабильный комплекс, который со временем диссоциирует. Некоторые примеры: моклобемид, а также отчасти селегилин и транилципромин.
По избирательности действия:
- Селективные ИМАО преимущественно ингибируют МАО типа А или типа Б. Селективные ингибиторы МАО-А: моклобемид. МАО-Б: селегилин, разагилин.
- Неселективные ИМАО блокируют оба типа фермента. К ним относятся фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид и др.
Старые препараты группы ИМАО (гидразинового ряда) как правило были необратимыми неселективными ингибиторами, вызывавшими много серьезных побочных эффектов. Современные препараты представляют собой в основном селективные обратимые ингибиторы МАО, более безопасные в применении.
По клиническому применению:
Ингибиторы МАО используются преимущественно как антидепрессанты, а также в некоторых случаях для лечения паркинсонизма, нарколепсии и других нарушений.
Показания для назначения ИМАО
Основным показанием для назначения ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) является лечение депрессивных расстройств. ИМАО могут применяться при резистентной депрессии, когда лечение другими антидепрессантами не дает результата. Их также назначают пациентам с атипичной депрессией, характеризующейся повышенной сонливостью, увеличением веса и усталостью.
Помимо основного антидепрессивного действия, ИМАО оказывают психостимулирующий эффект за счет повышения уровня катехоламинов, таких как норадреналин и дофамин в ЦНС. Благодаря этому свойству их можно использовать для купирования тревожных и депрессивных проявлений при невротических расстройствах, при выраженной апатии, астении, адинамии.
Селективные обратимые ингибиторы МАО типа Б, такие как селегилин и разагилин, находят применение в лечении болезни Паркинсона. За счет блокады МАО-Б они повышают концентрацию дофамина в мозге и улучшают двигательные функции пациентов. Эти же препараты могут быть использованы для лечения нарколепсии, так как воздействие на дофаминергическую систему помогает снизить дневную сонливость.
Следует помнить, что ИМАО имеют специфические ограничения в применении в виде строгих диетических рекомендаций и многочисленных лекарственных взаимодействий, поэтому их назначение строго обосновывается с учетом соотношения рисков и ожидаемой пользы для здоровья пациента.
Побочные эффекты ИМАО
Как и любые лекарственные препараты, ингибиторы моноаминоксидазы могут вызывать побочные эффекты, часть из которых специфична именно для группы ИМАО. Общие побочные явления, наблюдаемые при приеме ИМАО, включают головокружение, головную боль, запоры, сухость во рту, нечеткое зрение, аллергические кожные реакции, утомляемость.
Из-за своей способности влиять на моноаминовые системы мозга, ИМАО могут вызывать такие нейропсихиатрические побочные реакции, как бессонница, беспокойство, тремор, эйфория, необычное поведение, психотические реакции, маниакальные состояния у пациентов с соответствующей предрасположенностью.
Частым и опасным побочным действием ИМАО является ортостатическая гипотензия, возникающая при быстрой смене положения тела. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы также могут проявляться аритмиями, нарушением проводимости. Серьезные осложнения включают развитие гипертонического криза, судорожный синдром, печеночные нарушения, коагулопатии, рабдомиолиз.
Пожилые пациенты наиболее уязвимы к побочным действиям, связанным с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой, нервной и пищеварительной систем. Для неселективных необратимых ИМАО характерны сексуальные дисфункции: снижение либидо, эректильная дисфункция, проблемы с оргазмом и задержкой эякуляции.
Ограничения в диете при приеме ИМАО
При назначении ингибиторов моноаминоксидазы необходимо соблюдать строгие диетические ограничения. Это связано с тем, что ИМАО ингибируют фермент МАО, разрушающий моноамины, в том числе тирамин - биогенный амин, содержащийся в некоторых пищевых продуктах. Повышенная концентрация тирамина при приеме ИМАО может привести к опасному для жизни гипертоническому кризу - так называемому тираминовому синдрому.
Пациентам во время терапии ИМАО следует полностью исключить из рациона продукты с высоким содержанием тирамина - твердые сыры, квашеную капусту, копчености, соления, маринады, вяленое мясо, соусы, овощные и фруктовые консервы, крепкие алкогольные напитки, красное сухое вино, пиво, бананы, шоколад, сок грейпфрута. С осторожностью нужно подходить к употреблению авокадо, печеного картофеля в мундире, бобовых, кофе и чая.
Запрет на указанные продукты действует в течение всего периода приема ИМАО и, в зависимости от типа препарата, еще как минимум 2 недели после отмены. Даже небольшие количества тирамина в пище могут вызвать тяжелые осложнения. Поэтому необходимо тщательно изучать этикетки и состав продуктов.
Помимо тирамина, опасность при совместном применении с ИМАО представляет повышение концентрации триптофана, метаболического предшественника серотонина. Чрезмерное употребление пищи с большим содержанием триптофана, в том числе бананов, шоколада, авокадо, придется ограничивать, чтобы избежать развития серотонинового синдрома.
Соблюдение строгой диеты является обязательным условием безопасной терапии ингибиторами МАО. Пренебрежение рекомендациями по диете чревато возникновением жизнеугрожающих осложнений, таких как гипертензия, судороги, потеря сознания.
Взаимодействие ИМАО с другими лекарствами
Ингибиторы моноаминоксидазы обладают множеством лекарственных взаимодействий, что обусловлено их механизмом действия и значительным влиянием на нейротрансмиттерные системы. При назначении ИМАО следует тщательно оценивать риски совместного применения с другими препаратами и придерживаться специальных рекомендаций.
Строго противопоказано одновременное применение двух и более различных ингибиторов МАО из-за риска серьезных осложнений, включая смерть. Между отменой одного ИМАО и назначением другого должен быть перерыв не менее 2 недель. Особую осторожность следует соблюдать при переходе с ИМАО на антидепрессанты из группы СИОЗС и обратно, поскольку ингибиторы обратного захвата серотонина и ИМАО повышают риск развития серотонинового синдрома.
Совместный прием ИМАО с трициклическими антидепрессантами, а также с некоторыми антипсихотиками способствует повышению симптомов центрального возбуждения и подъемам артериального давления. С ганглиоблокаторами, альфа- и бета-адреноблокаторами существенно возрастает риск аритмий.
ИМАО могут усиливать дыхательную недостаточность при взаимодействии с наркотическими анальгетиками и седативными/анксиолитическими препаратами. Совместное употребление ИМАО и алкоголя противопоказано из-за риска усиления гипотензии.
При сочетании ингибиторов МАО с гормональными контрацептивами, антикоагулянтами, противосудорожными средствами, глюкокортикоидами, гипотензивными препаратами следует внимательно контролировать эффективность и безопасность лечения.
Применение ИМАО во время беременности и кормления грудью
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказаны во время беременности из-за риска развития гипертонического криза. Кроме того, в исследованиях на животных была отмечена связь между приемом ИМАО и задержкой внутриутробного роста.
- У беременных женщин прием ИМАО может привести к повышению артериального давления, что опасно как для матери, так и для плода.
- ИМАО могут нарушать развитие плода и приводить к задержке роста.
При кормлении грудью также следует избегать приема ИМАО, так как эти препараты могут проникать в грудное молоко и оказывать неблагоприятное воздействие на ребенка.
Таким образом, назначение любых ИМАО беременным и кормящим грудью женщинам требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Передозировка ИМАО
Ингибиторы моноаминоксидазы чрезвычайно токсичны при передозировке, причем симптомы интоксикации не обязательно проявляются немедленно. При остром отравлении большими дозами ИМАО наблюдаются общая слабость, головокружение, атаксия, смазанная речь, клонические подергивания мышц. Вслед за этим развиваются коматозные состояния или судорожные припадки с последующей комой.
После выхода из комы некоторое время может сохраняться состояние оглушения. В некоторых случаях кома не наступает, при этом начальные симптомы передозировки сменяются делириозным синдромом. Нарушения сознания при передозировке ИМАО отмечаются не всегда; в тех случаях, когда они отсутствуют, депрессия, ставшая причиной назначения ИМАО, очень быстро, приступообразно сменяется эйфорией.
Проявлениями передозировки также могут быть тревога, спутанность, гипертонический криз, нарушения сердечного ритма, рабдомиолиз, коагулопатии. По причине высокой токсичности ИМАО пациентам с суицидальными наклонностями их следует выписывать в количествах, достаточных только на несколько дней приема.
- При передозировке ИМАО возможны судороги, потеря сознания, кома.
- Симптомы отравления могут проявляться не сразу, а спустя какое-то время.
- У пациентов в анамнезе с суицидальными попытками ИМАО следует назначать осторожно и в небольших количествах.
Лечение передозировки ИМАО включает промывание желудка, прием активированного угля для связывания и выведения токсичного вещества, поддержание жизненно важных функций. В некоторых случаях может потребоваться искусственная вентиляция легких и гемодиализ.
Для купирования возбуждения и судорог используются бензодиазепины (диазепам). Для поддержания артериального давления, если развивается выраженная гипотензия, вводятся симпатомиметики.
При лечении передозировки ИМАО важно также учитывать длительность действия препарата и возможность повторного развития симптомов интоксикации после кратковременного улучшения состояния пациента. Поэтому после стабилизации состояния рекомендуется наблюдение в условиях реанимационного отделения не менее 2 суток.
Злоупотребление ИМАО
Существует ряд сообщений о злоупотреблениях ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО). Механизм злоупотребления может быть обусловлен сходством химической структуры ИМАО с химической структурой амфетамина; однако механизм действия ИМАО и амфетамина существенно различаются.
Лица, злоупотребляющие ИМАО, могут быть особенно склонны к развитию гипертонических кризов, так как они используют высокие дозы этих препаратов и/или могут не знать о рекомендуемой диете при приеме ингибиторов МАО.
- При злоупотреблении ИМАО возрастает риск развития опасных осложнений, таких как гипертонический криз.
- Лица, употребляющие ИМАО с целью достижения эйфории или стимулирующего эффекта, часто принимают слишком высокие дозы.
- Неверное сочетание ИМАО с продуктами, содержащими тирамин, также повышает вероятность нежелательных реакций.
Клиническая картина острого отравления при передозировке ИМАО включает тошноту, рвоту, головную боль, повышение артериального давления. В тяжелых случаях могут развиваться нарушения сознания вплоть до комы, судороги.
Лечение интоксикации при передозировке ИМАО подразумевает промывание желудка, назначение активированного угля и симптоматическую терапию - поддержание жизненно важных функций, купирование возбуждения и судорог с помощью бензодиазепинов.