"Гепарин" является одним из старейших препаратов, широко используемых и в настоящее время в клинической практике. Все фармакологическое семейство названо по активному веществу, обеспечивающему лекарственные свойства медикамента. В аптеке можно встретить препараты как для наружного, так и для внутреннего применения. Это гетерогенная смесь разветвленных гликозаминогликанов, которая обладает антитромботическими свойствами.
Основание для использования в медицинских целях
Было установлено, что экстракт печени собаки (именно из этого органа было впервые выделено вещество гепарин) является ингибитором коагуляции. В начале гепарин был непрямым антикоагулянтом, требующим плазменного кофактора. В 1968 году этот кофактор был назван антитромбином III по Абильдгаард и теперь называется AT.
Основной антикоагулянтный эффект гепарина обеспечивается взаимодействием AT.
Механизм действия и фармакология
Активное вещество в составе препарата является гетерогенным по размеру молекул, антикоагулянтной активности и фармакокинетическим свойствам. Массы этих молекул колеблются от 5000 до 30000 Да (Дальтон).
Противопоказания "Гепарин" имеет минимальные при наружном потреблении. Фармакологические свойства и скорость действия мази значительно отличаются от тех, которые наблюдаются при использовании медикамента перорально или для инъекций.
Лишь около трети введенной дозы гепарина связывается с АТ. Эта фракция отвечает за большую часть своей антикоагулянтной активности. Препарат производит свой основной лечебный эффект путем инактивации тромбина и активированного фактора X.
Как действует активное вещество в препарате
Гепарин в составе средства связывается с антитромбином через пентасахарид с высоким сходством, что приводит к конформационным изменениям.
Антитромбин ингибирует активность нескольких факторов свертывания, включая IXa, Xa и XIIa и тромбин. Комплекс не только предотвращает образование фибрина, но также ингибирует активацию факторов V и VIII.
В капсулах «Гепарин» противопоказания имеет ограниченные. В состав медикамента могут входить другие активные группы, что позволяет избежать серьезных негативных реакций и осложнений при продолжительном лечении.
Чтобы молекула, входящая в состав лекарства в виде активного вещества, инактивировала тромбин, она должна образовывать тройной комплекс. Это осуществляется посредством связывания вещества с антитромбином, что вызывает конформационное изменение состава структуры вредного фактора, приводящего к образованию сгустков крови.
Молекулам гепарина с их 18 сахаридами не хватает длины цепи, чтобы соединить тромбин и антитромбин. Это выполняют только те молекулы, которые содержат более 18 сахаридов. Для достижения оптимального эффекта есть серии препаратов как для внешнего, так и внутреннего потребления.
Инструкция к "Гепарину 1000" содержит основные правила использования вещества. Это гель для наружного применения, который отлично подходит при тромбозе венозных каналов на ногах и руках. Дозировку применения и периодичность устанавливает только лечащий врач.
Активное вещество средства - гепарин. Вспомогательные - этанол, масло лаванды, трометамол, метилпарагидроксибензоат, масло апельсиновых цветков, вода.
Препарат представляет собой почти прозрачный гель с характерным запахом.
Инструкция по применению геля "Гепарин" сообщает, что медикамент применяют наружно при гематомах, мастите, тромбофлебите (поверхностном), лимфангите, флебите после инъекций, тромбозе геморроидальных вен, отеках, слоновости, ушибах, инфильтратах локализованных, травмах тканей, суставов и сухожилий.
Из чего получают активное вещество в препаратах
Коммерчески доступные медикаменты с активным веществом получают из слизистой оболочки кишечника или легкого свиньи. Хотя существуют некоторые различия между этими двумя способами получения, не было продемонстрировано никаких различий в антитромботической активности.
Строгих противопоказаний к «Гепарину» в форме геля нет. Передозировки также не наблюдаются. Однако практика показывает, что при внутреннем потреблении лекарства могут возникать резкие скачки артериального давления. Кроме того, дополнительно увеличивается нагрузка на почки и печень.
Однако при использовании есть важный момент. Международный институт безопасной практики лекарств включает гепарин в список лекарств, которые имеют повышенный риск причинения значительного вреда пациентам при использовании его по ошибке.
Фармакокинетические свойства препаратов
Биологическая активность и биодоступность НФГ (нефракционированный гепарин) ограничена его биологической склонностью связываться с белками плазмы, тромбоцитарным фактором-4, макрофагами, фибриногеном, липопротеинами и эндотелиальными клетками.
В противопоказаниях к «Гепарину» отмечается, что средство нельзя использовать беременным. Начиная с ранних сроков желательно отказаться от инъекционного использования медикамента. В противопоказаниях к применению "Гепарина" не указывается, что активное вещество может навредить при формировании плода у беременных. Однако химические свойства могут увеличить нагрузку на организм матери.
Это может стать вероятной причиной значительной вариабельности между различными стадиями заболевания в антикоагуляционном ответе на лечение НФГ. Быстрые изменения уровня циркулирующих вышеупомянутых гепарин-связывающих белков происходят у пациентов, у которых наблюдается активный тромбоз. Эти люди часто имеют резистентность к гепарину, что требует более высоких доз препарата для достижения терапевтического ответа.
Из-за своего большого молекулярного размера и анионной структуры активное вещество не всасывается в полном объеме в желудочно-кишечном тракте при пероральном приеме. Внутримышечное введение не рекомендуется из-за неустойчивой абсорбции и может привести к большим гематомам.
Дозировка при инъекции
Биодоступность подкожного НФГ зависит от дозы. Этот показатель варьируется от 30 % в более низких дозах до 70 % в более высоких. После подкожной инъекции антикоагулянтный эффект обычно составляет от одного до двух часов. Когда есть необходимость в быстром торможении свертываемости крови, "Гепарин" можно вводить внутривенно. После данной инъекции антикоагулянтная активность наступает немедленно или происходит во время начала непрерывной внутривенной инфузии поступающей дозы препарата.
Активное вещество широко связано с липопротеинами низкой плотности, глобулинами и фибриногеном. НФГ не проникает через плаценту и не распространяется в грудное молоко. Доза, необходимая для достижения терапевтического антикоагулянтного ответа, коррелирует с весом.
"Гепарин 5000" - это инъекционный раствор, применяемый из расчета веса пациента. Люди с ожирением не имеют пропорционального увеличения объема крови по отношению к массе тела. При расчете начальных доз "Гепарина" для таких пациентов неясно, следует использовать фактическую или скорректированную массу их тела. Поэтому самостоятельно ставить инъекции нельзя. Следует обратиться к лечащему врачу, чтоб определить точную дозировку препарата для уколов.
Время действия медикамента
Период полувыведения активного вещества из плазмы у взрослых составляет от 30 до 90 минут. Однако период полураспада зависит от дозы. Несколько исследований с использованием гепарина натрия продемонстрировали более короткий период полувыведения у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии по сравнению со здоровыми людьми и лицами с другими тромботическими расстройствами. У больных с нарушениями печени период полувыведения из плазмы также уменьшается. Однако срок, когда вещество начнет действовать увеличится у пациентов с циррозом.
В противопоказаниях к применению "Гепарина" не указано никаких ограничений для людей, страдающих алкогольной зависимостью. Однако во время лечения нельзя принимать спиртное.
Метаболизм НФГ до конца не изучен, но известно, что препарат выводится из организма главным образом ретикулоэндотелиальной системой и может локализоваться на артериальном и венозном эндотелии. Существует два основных механизма устранения НФГ. В зависимости от дозы и размера НФГ выведение связано с этими двумя механизмами.
Выше мы указали область применения геля "Гепарин". В инструкции отмечено, что его лечебные свойства позволяют проводить точечное воздействие на тромбы вен при наружном применении. Однако это не всегда эффективно. Низкие дозы НФГ выводятся в основном с помощью процесса нулевого порядка. При этом гепариназы и десульфатазы ферментативно инактивируют молекулы вещества, которые связаны с эндотелиальными клетками и макрофагами, превращая их в более мелкие и менее сульфатированные частички. Препарат также выводится почками. Это процесс первого порядка, который является более медленным и ненасыщенным и преимущественно происходит в очень высоких дозах.
Клиническое использование и дозировка
Инструкция по применению геля "Гепарин" не содержит точной дозировки его применения. Активное вещество, входящее в состав многих лекарств, используется для профилактики и лечения заболеваний венозных тромбозов.
НФГ может быть использован для профилактики и лечения:
- Тромбоэмболии легочной артерии.
- Лечение эмболизации, связанной с аритмией или заменой протеза клапана сердца.
- Для профилактики и лечения периферической артериальной эмболии.
- Для профилактики послеоперационного тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у пациентов, перенесших серьезные абдоминальные или грудные операции, которым грозит тромбоэмболия.
- В диагностике и лечении острых и хронических потребительских коагулопатий.
Препараты могут также использоваться для предотвращения активации механизма коагуляции во время артериальной и сердечной хирургии, а также в случаях, когда кровь проходит через экстракорпоральный контур в процедурах диализа. Кроме того, НФГ используется в образцах крови, взятых в лабораторных целях, и в качестве антикоагулянта при гемотрансфузии. Адъюнктивная антитромботическая терапия с НФГ также применяется у пациентов с нестабильной стенокардией.
Доза и способ введения НФГ путем инъекций основаны на показаниях, терапевтических целях и индивидуальной реакции пациента на терапию. Для профилактики венозной тромбоэмболии НФГ вводится подкожной инъекцией в брюшной жировой слой.
Внутривенная болюсная доза на основе веса с последующей непрерывной инфузией предпочтительна, когда пациенту требуется немедленная и полная антикоагуляция.
Научным сообществом сообщалось о связи между введенной дозой НФГ и ее эффективностью и безопасностью. Доза НФГ должна быть скорректирована по активированному частичному времени тромбопластина (АПТВ). Несмотря на то, что основанный на весе пациента подход к дозировке НФГ является успешным, некоторые клиницисты все еще используют проверенные временем стандартные схемы приема препарата.
Раствор "Гепарина" для уколов рассчитывается не только по массе тела пациента. Учитывается еще и сложность заболевания. Данные клинических испытаний демонстрируют, что протоколы дозирования на основе веса увеличивают долю пациентов, у которых наблюдается терапевтический ответ в первые 24 часа после применения препарата.
Побочные эффекты
Кровоизлияние - это основное неблагоприятное проявление при лечении НФГ. Оно может варьироваться от незначительных локальных синяков до серьезных геморрагических осложнений. "Гепарин" в ампулах оказывает наиболее серьезное воздействие на организм.
Хотя существует сильная корреляция между субтерапевтическими значениями АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время) и рецидивирующей тромбоэмболией, связь между этим фактором и кровотечением не изучена до конца. Частота возникновения осложнений подобного рода у пациентов, получающих НФГ, составляет приблизительно от 1,5 % до 20 %.
"Гепарин" в ампулах может увеличить риск кровоизлияний при активном и продолжительном лечении. Серьезные кровотечения возникают в основном при максимальной дозе. Чаще негативные реакции наблюдаются при прерывистой внутривенной инъекции, чем при непрерывной инфузии препарата. Риск при использовании мазей с активным веществом минимален. При приеме капсул возможно проявление негативных реакций, если человек превысит дозировку.
Другим распространенным побочным эффектом при лечении "Гепарином" является тромбоцитопения, которая определяется, когда количество тромбоцитов менее 150000 / куб. мм. Этот побочный эффект не имеет клинического значения, наблюдается с частотой 30 % или ниже. Тромбоцитопения при терапии НФГ не связана с дозой и чаще наблюдается, когда используется гепарин Г, полученный из бычьей легочной ткани, а не из слизистого кишечника свиньи.
Показания и противопоказания к "Гепарину" зависят от процентного соотношения лекарственного средства и способа его применения. Связанная с гепарином тромбоцитопения обычно возникает в течение первых нескольких дней лечения у пациентов, не получавших ранее это вещество ни в каких медикаментах. Количество тромбоцитов редко падает ниже 100 000 / куб. мм. Легкая тромбоцитопения может оставаться стабильной, если даже терапия НФГ продолжается.
Другая форма побочного эффекта - гепарин-индуцированная тромбоцитопения, которая обычно возникает через 5-10 дней после начала лечения НФГ. Это состояние, вызванное гепарином, представляет собой серьезную лекарственную проблему, требующую немедленного вмешательства. Оно сопровождается прогрессирующим снижением количества тромбоцитов. Их количество у пациентов, получающих терапию НФГ, следует контролировать каждые один-два дня. Дополнительно следует проверять, есть или нет гепарин-индуцированная тромбоцитопения, если количество тромбоцитов падает на 50 % и более или ниже 100 000 / куб. мм.
О противопоказаниях к «Гепарину» в уколах в инструкции написано, что в период терапии создается высокая нагрузка на внутренние органы. Длительное лечение с использованием НФГ вызывает алопецию, приапизм и подавление синтеза альдостерона с последующей гиперкалиемией. Подавление почечной функции отмечается также после длительной терапии. Остеопороз и возможные повреждения позвоночника были зарегистрированы у пациентов, получающих большие суточные дозы от 10 000 мг НФГ в течение более шести месяцев.
Возникновение аллергических реакций на гепарин встречается редко. Гиперчувствительность, которая может быть обобщена, иногда проявляется ознобом, лихорадкой, зудом, крапивницей, астмой, ринитом, слезотечением, головной болью, тошнотой, рвотой и анафилактоидными реакциями, включая шок.
Терапевтический мониторинг
Из-за непредсказуемых антикоагулянтных реакций у пациентов, получающих НФГ, требуется тщательный мониторинг в период использования этих средств. Имеется несколько тестов для мониторинга терапии препаратом, включая время свертывания крови, АПТВ, активность антифактора Ха и концентрацию гепарина в плазме.
В инструкции к «Гепарину» противопоказания и побочные действия описаны очень подробно. Каждое из ограничений в использовании зависит от формы и типа применяемого средства. Каждый медицинский тип вещества подлежит тестированию и мониторингу для выявления всех побочных факторов.
АПТВ является наиболее широко используемым тестом для определения степени антикоагуляции с НФГ при использовании обычных терапевтических доз. Это дешево, автоматизировано и обычно доступно 24 часа в сутки. Когда очень высокие дозы НФГ используются в сочетании с коронарными вмешательствами и хирургией кровообращения, активированное время свертывания крови используется для контроля терапии.
При изучении свертывания крови в секундах, был установлен показатель в диапазоне от 1,5 до 2,5 от контрольного значения. Известно, что этот диапазон связан со снижением риска рецидивирующей тромбоэмболии. После этого терапевтический диапазон АПТВ в 1,5-2,5 раза превышал контрольное значение, получив широкое клиническое признание.
Противопоказания к назначению «Гепарина» при инфаркте миокарда заключаются в том, что стоит воздержаться от инъекционного потребления препарата на время лечения сердца. Перед назначением лекарственного средства необходимо сдать комплекс анализов.
За последние 25 лет реагенты и инструменты, использованные для определения АЧТВ, изменились. Сегодня используется более 300 лабораторных методов, а также более 30 комбинаций реагентов. Поэтому существует широкий разброс чувствительности к антикоагулянтам в разных лабораториях.
Эта изменчивость подчеркивается наблюдением, что при концентрации гепарина в плазме 0,3 единицы / мл (по ингибированию фактора Xa) средние результаты теста варьируются от 48 до 108 секунд.
Несмотря на эти ограничения, АПТВ по-прежнему является наиболее распространенным методом, используемым для мониторинга терапии НФГ. У пациентов с венозной тромбоэмболией терапевтический уровень НФГ, измеренный АПТВ, должен быть достигнут в течение первых 24 часов. Важность достижения этого терапевтического диапазона в течение 24 часов была подтверждена клинически.
«Гепарин» показания к применению и противопоказания имеет как общие, так и частные. В первом случае речь идет о распространенных факторах, которые могут нанести вред пациентам. Второй случай определяется на основании определения конкретного терапевтического случая лечащим врачом.
Стандартизация показателей при лечении
Инструкция по применению к "Гепарину 1000" содержит основные требования к частоте использования средства и дозировке в сутки. Было разработано множество номограмм с корректировкой дозы НФГ, но ни одна из них не может быть применена ко всем реагентам АПТВ. Следовательно, терапевтический диапазон должен быть соответствующим образом адаптирован.
Стандартизация может быть достигнута путем калибровки по концентрации активного вещества в плазме с использованием терапевтического диапазона от 0,3 до 0,7 единиц / мл на основе анализа анти-фактора Xa гепарина или его уровня от 0,2 до 0,4 единиц / мл путем титрования сульфата протамина.
Применение геля "Гепарин" тоже может быть дозированным. Объем препарата необходим для точечного воздействия на тромбоз на конкретном участке. В исследованиях использовались диапазоны АПТВ, которые были в 1,5 раза выше контрольного значения, что связано с субтерапевтическими уровнями НФГ. Результаты показали, что истинная эффективность активного вещества в препарате в клинических испытаниях венозной тромбоэмболии была недооценена, так как в большинстве исследований использовались недействительные диапазоны АПТВ-терапии и неправильное дозирование лекарства.
Антифакторный анализ на гепарин в мониторинге лечения
Выбор анализа, используемого для мониторинга терапии НФГ, основан на клинических предпочтениях и доступности учреждений. Мониторинг терапии НФГ также может быть оценен путем измерения уровня гепарина. Двумя наиболее распространенными системами исследования, доступными для измерения уровней активного вещества, являются анализы нейтрализации и функциональные пробы.
Анализ титрования протамина, который является формой нейтрализации, весьма трудоемкий, неудобный и недоступный для большинства пациентов. Функциональные анализы на гепарин-анти-фактор Ха становятся автоматизированными и доступными.
Вывод
В заключение следует отметить: многочисленные исследования показали, что АПТВ не является полезным заменителем уровня гепарина. Ограничения АПТВ давно установлены. Они не всегда достоверно коррелируют с концентрацией гепарина в крови или антитромботическими эффектами.
Несмотря на это, подавляющее большинство больниц продолжают использовать тест АПТВ. Используя современные методы диагностики, автоматический антифакторный анализ на гепарин может проводиться на базовой основе. Согласно результатам исследований, текущие рекомендации по использованию уровней анти-фактора Xa вещества должны быть расширены, так как терапия НФГ, контролируемая уровнями дозировки, может быть более эффективной и безопасной.
Самостоятельно принимать для лечения "Гепарин" не стоит, даже таблетки или мазь. Необходимо чтобы была определена точная дозировка. Это может сделать только квалифицированный врач на основе проведенных исследований и анализов крови.
