"Болезнь бабочки": особенности, причины, лечение

Буллезный эпидермолиз - редкое генетическое заболевание, при котором кожа становится очень хрупкой и легко повреждается. Образуются волдыри и язвы, медленно заживающие и подверженные инфицированию. Требуется сложный уход. Распространенность 1 случай на 100 000 населения.

Причина в мутациях генов белков, отвечающих за связь между слоями кожи. Нарушается целостность эпидермиса. Помимо кожи, страдают слизистые оболочки. Высок риск развития рака кожи.

Как устроена кожа человека

Кожа человека состоит из нескольких слоев клеток – кератиноцитов. Они соединяются и удерживаются вместе с помощью специальных белков, основные из которых – это кератины, коллаген, ламинин и киндлин.

• Кератины – это фибриллярные белки, которые образуют прочный каркас клеток кожи.
• Коллаген обеспечивает эластичность кожи.
• Ламинин и киндлин – белки, которые прикрепляют клетки кожи к базальной мембране.

Мутации в генах, необходимых для синтеза этих белков, приводят к нарушению их функции. Это приводит к тому, что при небольшом натяжении или давлении на кожу ее слои отходят друг от друга и в этом месте образуются пузыри ("болезнь бабочки").

Таким образом, кожа человека представляет собой сложную многослойную структуру, целостность которой обеспечивается специальными белками. Нарушение их функций приводит к заболеваниям кожи, в том числе к "болезни бабочки".

Причины возникновения "болезни бабочки"

Основной причиной возникновения "болезни бабочки" являются мутации в генах, кодирующих белки, необходимые для поддержания целостности кожи.

1. Наиболее часто встречаются мутации в генах COL7A1, LAMA3, LAMB3 и LAMC2, которые кодируют коллаген 7 типа, а также белки ламинин-5 и ламинин-6.
2. Эти белки играют ключевую роль в прикреплении базальных кератиноцитов к базальной мембране. При нарушении их функции связь между слоями кожи ослабевает.
3. Кроме наследственных мутаций, причинами могут быть химические ожоги, лучевая терапия, прием некоторых лекарств, аутоиммунные реакции.

Таким образом, "болезнь бабочки" в подавляющем большинстве случаев имеет генетическую природу. Однако в некоторых ситуациях она может развиться и приобретенным образом.

Чаще всего "болезнь бабочки" диагностируют в детском или молодом возрасте. Однако первые симптомы могут проявиться и позже, в 30-40 лет. Это связано с тем, что с возрастом кожа человека становится более тонкой и хрупкой.

Основные симптомы заболевания

Основные проявления "болезни бабочки" связаны с поражением кожи. Характерным симптомом является появление на коже волдырей и пузырей даже от незначительных механических воздействий.

1. Прикосновение, трение, давление приводят к отслойке верхних слоев кожи и образованию полостей, наполненных жидкостью.
2. Эти пузыри быстро лопаются, оставляя после себя болезненные эрозии и язвы.
3. Из-за нарушения целостности кожи возникает высокий риск инфицирования раневой поверхности.

Помимо кожи, "болезнь бабочки" часто поражает слизистые оболочки:

• В полости рта появляются болезненные эрозии, затрудняющие прием пищи.
• В пищеводе образуются сужения, мешающие глотанию.
• Нарушается проходимость кишечника, возникают запоры.
• Поражаются слизистые мочеполовой системы.

Также "болезнь бабочки" часто ведет к поражению глаз:

• Развивается хроническое воспаление и дефекты роговицы.
• Возможно сращение век, затрудняющее зрение.
• Повышается риск инфицирования и язв роговицы.

К другим распространенным симптомам "болезни бабочки" относятся:

• Деформация и слипание пальцев рук.
• Ограничение подвижности крупных суставов.
• Высокая утомляемость и слабость.
• Замедленный рост и низкая масса тела.

Таким образом, "болезнь бабочки" - тяжелое мультисистемное заболевание, значительно ухудшающее качество жизни.

Методы лечения "болезни бабочки"

Основные способы лечения "болезни бабочки" — это ведение образа жизни, уменьшающего вероятность травмирования кожи, и использование специальных дорогостоящих повязок. Однако уже давно у врачей и исследователей появилось желание воздействовать на причину заболевания — неспособность клеток плотно соединяться друг с другом.

Начиная с конца 1980-х годов предпринимались разные попытки лечения, основанные на методах клеточной терапии (то есть терапии стволовыми клетками). Их цель — улучшить течение болезни в тех ситуациях, когда обычное лечение не помогало. Однако в большинстве случаев эффект был выражен слабо и длился очень недолго.

Первым подходом клеточной терапии стала попытка трансплантации пациентам с болезнью бабочек кератиноцитов, которые были взяты из непораженных участков кожи. Это дало ограниченный и непродолжительный эффект, который, по-видимому, был обусловлен временным уменьшением воспаления в зоне трансплантации.

Другой подход основывался на внутривенном введении стволовых клеток костного мозга и мезенхимальных стромальных клеток (МСК), способных мигрировать в зоны повреждения. Исследователи предполагали, что эти клетки, трансплантированные от здоровых доноров, синтезируют белки, необходимые для образования нормальной кожи. Однако, как и в предыдущем случае, эффект этого лечения был успешным лишь отчасти.

При использовании стволовых клеток костного мозга наблюдалось временное улучшение течения "болезни бабочки". Однако несколько пациентов в процессе клинического исследования умерли от осложнений, связанных с подготовкой к трансплантации. В случае использования мезенхимальных стромальных клеток (МСК) столь драматичных побочных эффектов не было. Но эффект от лечения — ускорение заживления ран и улучшение общего самочувствия — по-прежнему длился не более полугода.

Из-за сложностей при получении стволовых клеток костного мозга и МСК, ученые обсуждают возможность использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). ИПСК — это любые клетки, которые в лабораторных условиях приводят в т.н. плюрипотентное состояние (когда клетка становится недифференцированной, какой была в эмбриональном периоде развития). Из него они могут стать почти любой другой клеткой, в том числе стволовой клеткой костного мозга, МСК или сразу фибробластом или кератиноцитом. Однако процесс получения клеток из ИПСК пока технически несовершенен, поэтому исследования таких клеток проводятся пока только в условиях лабораторий.

Перспективы генной терапии

О первом успехе генно-клеточной терапии "болезни бабочки" стали говорить в 2006 году, когда группа итальянских исследователей смогла восстановить кожу пациента с пограничным буллезным эпидермолизом. Эта форма заболевания появляется при мутации в гене белка ламинина.

Для лечения пациента исследователи выделили из неповрежденных участков его кожи кератиноциты, в которые ввели здоровый ген ламинина. Далее в лабораторных условиях из этих кератиноцитов вырастили тонкие пласты ткани, которые трансплантировали в поврежденные участки кожи. Через полгода кожа в зоне трансплантации не отличалась от нормальной и не требовала повторных вмешательств.

В 2015 году успех этого подхода закрепил опыт по трансплантации практически всего эпидермиса семилетнему мальчику, который к моменту первой трансплантации утратил около 80% кожных покровов.

Эти примеры показывают потенциал генной терапии для лечения разных форм "болезни бабочки". Однако ее широкое применение пока ограничено по нескольким причинам:

• Высокая стоимость. Процедура требует дорогостоящего оборудования и расходных материалов, а также вовлечения высококвалифицированных специалистов.
• Техническая сложность. Необходимо стандартизировать методы выделения, культивирования и генетической модификации клеток.
• Риск осложнений. Как и при любых хирургических вмешательствах, есть риск инфицирования, отторжения трансплантата, образования рубцов.

Чтобы расширить использование генной терапии при "болезни бабочки", необходимы дальнейшие исследования для:

1. Разработки более простых и дешевых методов получения и модификации клеток.
2. Изучения долгосрочной безопасности и эффективности.
3. Адаптации методики под разные генетические дефекты, лежащие в основе заболевания.

Перспективным направлением считается применение технологий редактирования генома, в частности системы CRISPR/Cas9. Она позволяет вносить изменения в ДНК клеток человека с высокой точностью. Ученые активно изучают возможность использования CRISPR/Cas9 для лечения наследственных болезней, включая разные формы эпидермолиза.

Трансплантация культивированных клеток кожи

Помимо генной терапии, перспективным направлением для лечения "болезни бабочки" является трансплантация культивированных в лаборатории клеток кожи (кератиноцитов и фибробластов) пациентам. Этот подход позволяет восстанавливать поврежденные участки кожи, не прибегая к сложным методам генетической модификации.

Для начала из неповрежденных участков кожи пациента берут небольшой фрагмент (биоптат). Из клеток этого фрагмента в специальных питательных средах выращивают тонкие листы кожной ткани. Затем эти листы трансплантируют на поврежденные участки.

Преимущества этого метода:

• Высокая совместимость трансплантата и организма пациента, поскольку используются собственные клетки.
• Возможность покрывать большие поврежденные зоны.
• Относительная простота и низкая стоимость по сравнению с генной терапией.

Однако у метода есть и ограничения:

• Необходимость повторных трансплантаций, так как новая кожа со временем разрушается.
• Высокий риск инфицирования, отторжения и образования рубцов.
• Техническая сложность выращивания полноценных листов кожи в лабораторных условиях.

Несмотря на эти сложности, трансплантация культивированных клеток кожи все чаще применяется для лечения "болезни бабочки" в клинической практике. Этому способствуют новые технологии культивирования клеток, а также разработка специальных перевязочных материалов и методов ухода за кожей после операции.

В частности, хорошие результаты показало сочетание трансплантации с применением сетчатых повязок из полимеров. Они защищают новую кожу от механических повреждений и создают оптимальные условия для заживления. Биоразлагаемые полимеры постепенно рассасываются по мере формирования новых слоев кожи.

Ученые продолжают совершенствовать технологии выращивания кожи и разрабатывать новые типы перевязочных материалов для повышения эффективности трансплантации при "болезни бабочки". Это позволит расширить применение данного метода и улучшить результаты лечения для многих пациентов.

Применение стволовых клеток

Помимо трансплантации культивированных клеток кожи, перспективным направлением лечения "болезни бабочки" является использование стволовых клеток. Их вводят непосредственно в кровоток в надежде, что они смогут мигрировать в поврежденные участки кожи и стимулировать регенерацию.

Чаще всего для этих целей применяются два типа стволовых клеток:

• Стволовые клетки костного мозга. Они способны дифференцироваться в клетки крови, а также в клетки других тканей.
• Мезенхимальные стромальные клетки (МСК). МСК могут дифференцироваться в клетки костной и хрящевой ткани, жировой и соединительной.

Предполагается, что стволовые клетки, попадая в очаг поражения при "болезни бабочки", начинают вырабатывать белки, необходимые для восстановления кожи, и стимулируют рост тканей.

Однако клинические исследования показали ограниченную эффективность этого метода. У части пациентов наблюдалось временное улучшение состояния кожи и заживление ран. Но выраженный длительный эффект отсутствовал, так как новообразованная ткань со временем разрушалась.

Кроме того, у ряда больных возникали серьезные осложнения, вплоть до летальных исходов. Это было связано с необходимостью химиотерапии для подавления иммунитета перед введением донорских стволовых клеток.

Таким образом, применение стволовых клеток при "болезни бабочки" пока ограничено в связи с рисками для пациентов и невысокой эффективностью. Однако исследования продолжаются. Ученые работают над повышением безопасности метода, а также изучают возможность использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациента.

История человека с диагнозом "бабочка"

"Дети с буллезным эпидермолизом нередко имеют слабую кожу уже на момент рождения и получают травмы при родах. Мой случай не был исключением. Но до 3-х лет родителям не понимали, что со мной происходит.

Были две сложности в постановке диагноза: во-первых, врачи первоначально хотели поставить пузырчатку (аутоиммунное заболевание, которое характеризуется появлением пузырей на коже и слизистых оболочках), потому что симптомы этих заболеваний похожи. Во-вторых, врачи принимали проявления "болезни бабочки" за временные явления и ждали, что они пройдут сами, но они не проходили.

Я родился в 1995-м году, и понятно, что всем тогда было не до редких заболеваний. О них не говорили в СМИ, не было профильных фондов. И врачи оказывались в очень сложном положении, видя меня.

Я не знаю жизни без этого заболевания, поэтому мне сложно сравнить «до» и «после». Но если смотреть на мою жизнь и жизнь других людей, то, конечно, отличия есть. Во-первых, я намного чаще наблюдался у врачей. Во-вторых, точно могу сказать, что мое заболевание повлияло на спектр моих хобби.

Я никогда не занимался опасным спортом, не катался на велосипеде, не играл в футбол, не ходил далеко гулять. В детстве это могло быть очень травматичным для моих ног. Я больше домосед. "Болезнь бабочки" переориентировала меня на книги, фильмы, компьютерные игры и прочее, что не связано с активностью, способной привести к травмам.

При этом я довольно общительный человек, поэтому не могу сказать, что болезнь мешала или мешает мне в социализации.

Повседневная жизнь и ограничения

Абсолютно все, что связано с применением физической силы, вызывает у меня проблемы. Например, мыть посуду я могу только в перчатках, но на деформированную кисть перчатка не налезает. Если делать это без перчаток, может быть какая-то нехорошая реакция на моющее средство, а кожа на руках будет сохнуть еще сильнее.

Я не могу самостоятельно открыть бутылку воды, потому что из-за этого механического воздействия мои ладони травмируются. Я могу открыть не любую дверь. Если дверная ручка шарообразной формы, да еще и с рельефом, травмы не избежать. Я не могу преодолевать большие расстояния пешком. Чем дольше я иду, тем сильнее это травмирует мои ноги. Даже небольшой выступ на асфальте может быть достаточным для появления раны на стопе. И так со многими действиями.

Но я не совсем беспомощный — с технологиями проблем нет. Я пишу, пользуюсь клавиатурой и мышкой. В работе мне приходится часто и быстро печатать большое количество текста, в том числе на телефоне. С этим я справляюсь.

Мое заболевание никогда не было для меня чем-то, что заставляло бы меня отчаиваться и падать духом. Скорее, я воспринимал его как само собой разумеющийся факт. Например, как тот, что солнце встает на востоке и заходит на западе. Многие мои сверстники водят автомобиль, а я нет. Когда мне было 18, меня это сильнее трогало, сейчас мне это глубоко индифферентно. Не вожу — и не вожу.

Никакого буллинга в мою сторону никогда не было, по крайней мере активного. Я учился в обычной средней общеобразовательной школе, потом поступил в университет. И везде у меня появлялись друзья — общения в моей жизни немало. Я юрист, сейчас одновременно учусь в аспирантуре и прохожу стажировку в крупной компании. Все выходные и праздники заполняю дополнительной учебой.

Два моих главных хобби с детства — чтение книг и компьютерные игры. Из последних впечатливших меня книг, — «Игры, в которые играют люди» Эрика Берна. Однако чем старше я становлюсь, тем меньше художественной и больше профессиональной литературы я читаю.

Позитивный взгляд в будущее

Может сложиться впечатление, что введение стволовых клеток костного мозга и мезенхимальных стромальных клеток (МСК) в системный кровоток малоперспективно из-за технического несовершенства этого подхода и кратковременности терапевтического эффекта.

Тем не менее дальнейшие исследования в этом направлении необходимы, потому что на сегодняшний день это единственный подход, потенциально позволяющий действовать на внекожные проявления "болезни бабочки".

Отдельно я хочу выразить благодарность фонду «Дети-бабочки». Он вносит существенный вклад в мою жизнь и в жизнь других людей с буллезным эпидермолизом — до него нам было намного сложнее.

Несмотря на все ограничения, которые у меня есть, я выбираю свою нынешнюю жизнь со всеми неудобствами, а не рискованные методы лечения. Отдельно я хочу выразить благодарность фонду «Дети-бабочки».

Дай, Господи, сил и благословения ученым для изобретения, благополучного прохождения клинических исследований препарата и способов лечения таких заболеваний".