Биологическая роль мембранных белков

Будущее медицины – персонифицированные методы избирательного воздействия на отдельные системы клетки, которые ответственны за развитие и течение конкретного заболевания. Основным классом терапевтических мишеней при этом являются мембранные белки клетки как структуры, ответственные за обеспечение непосредственной передачи сигналов в клетку. Уже сегодня почти половина лекарств воздействуют именно на клеточные мембраны, и дальше их будет только больше. Знакомству с биологической ролью мембранных белков посвящена данная статья.

Структура и функции клеточной мембраны

Из школьного курса многие помнят устройство структурной единицы организма – клетки. Особое место в устройстве живой клетки играет плазмалемма (мембрана), которая отделяет внутриклеточное пространство от окружающей ее среды. Таким образом, главная ее функция – создание барьера между клеточным содержимым и внеклеточным пространством. Но это не единственная функция плазмолеммы. Среди других функций мембраны, связанных в первую очередь с мембранными белками, выделяют:

• Защитную (связывание антигенов и предупреждение их проникновения в клетку).
• Транспортную (обеспечение обмена веществ между клеткой и средой).
• Сигнальную (встроенные рецепторные белковые комплексы обеспечивают раздражимость клетки и ее ответ на различные воздействия извне).
• Энергетическую - преобразование разных форм энергий: механической (жгутики и реснички), электрической (нервный импульс) и химической (синтез молекул аденозинтрифосфорной кислоты).
• Контактную (обеспечение связи между клетками при помощи десмосом и плазмодесм, а также складок и выростов плазмолеммы).

Строение мембран

Мембрана клетки – это двойной слой липидов. Бислой образуется благодаря наличию в молекуле липидов двух частей с разными свойствами – гидрофильного и гидрофобного участка. Наружный слой мембран образован полярными «головками» с гидрофильными свойствами, а гидрофобные «хвосты» липидов обращены внутрь бислоя. Кроме липидов, в структуру мембран входят белки. В 1972 году американские микробиологи С.Д. Сингер (S. Jonathan Singer) и Г.Л. Николсон (Garth L. Nicolson) предложили жидкостно-мозаичную модель строения мембраны, согласно которой, мембранные белки «плавают» в бислое липидов. Эта модель была дополнена немецким биологом Каем Зимонсом (1997) в части образования определенных, более плотных участков с ассоциированными белками (липидных рафтов), которые свободно дрейфуют в бислое мембраны.

Пространственная структура мембранных белков

В различных клетках соотношение липидов и белков различно (от 25 до 75% белков в пересчете на сухую массу), и расположены они неравномерно. По расположению белки могут быть:

• Интегральными (трансмембранными) – встроенными в мембрану. При этом они пронизывают мембрану, иногда неоднократно. Их внеклеточные участки часто несут цепи олигосахаридов, формируя гликопротеиновые кластеры.
• Периферическими – расположены преимущественно на внутренней стороне мембран. Связь с липидами мембраны обеспечивается за счет водородных обратимых связей.
• Заякоренными – преимущественно расположены с наружной стороны клетки и «якорем», удерживающим их на поверхности, является молекула липида, погруженная в бислой.

Функционал и обязанности

Биологическая роль мембранных белков многообразна и зависит от их структуры и расположения. Среди них выделяют рецепторные белки, канальные (ионные и порины), транспортеры, моторы и структурные белковые кластеры. Все виды мембранных белков-рецепторов в ответ на какое-либо воздействие меняют свою пространственную структуру и формируют ответ клетки. Например, рецептор инсулина регулирует поступление глюкозы внутрь клетки, а родопсин в чувствительных клетках органа зрения запускает каскад реакций, что приводят к возникновению нервного импульса. Роль мембранных белков-каналов заключается в транспорте ионов и поддержании разницы их концентраций (градиента) между внутренней и внешней средой. Например, натрий-калиевые насосы обеспечивают обмен соответствующих ионов и активный транспорт веществ. Порины – сквозные белки – участвуют в переносе молекул воды, транспортеры – в переносе некоторых веществ против градиента концентраций. У бактерий и простейших движение жгутиков обеспечивают молекулярные белковые моторы. Структурные мембранные белки поддерживают саму мембрану и обеспечивают взаимодействие других белков плазмолеммы.

Белки для мембраны, мембрана для белков

Мембрана - это динамическая и очень активная среда, а не инертная матрица для белков, которые в ней расположены и работают. Она существенно влияет на работу мембранных белков, а липидные рафты, перемещаясь, формируют новые ассоциативные связи белковых молекул. Многие белки просто не работают без партнеров, и межмолекулярное их взаимодействие обеспечивается характером липидного слоя мембран, структурная организация которого, в свою очередь, зависит от структурных белков. Нарушения в этом тонком механизме взаимодействия и взаимозависимости приводят к нарушению функций мембранных белков и целому ряду заболеваний, таких как диабет и злокачественные опухоли.

Структурная организация

Современные представления о структуре и строении мембранных белков основаны на том, что в мембранной периферической части большинство из них состоит редко из одной, чаще из нескольких ассоциированных олигомеризующихся альфа-спиралей. Причем именно такая структура является залогом выполнения функции. Однако именно классификация белков по типам структур может принести еще немало сюрпризов. Более чем из ста описанных белков наиболее изученным по типу олигомеризации мембранным белком является гликофорин А (белок эритроцитов). Для трансмембранных белков ситуация выглядит сложнее – описан лишь один белок (фотосинтетический реакционный центр бактерий - бактериородопсин). Учитывая высокую молекулярную массу мембранных белков (10-240 тысяч дальтон), у молекулярных биологов широкое поле для исследований.

Сигнальные системы клетки

Среди всех белков плазмолеммы особое место принадлежит рецепторным белкам. Именно они регулируют, какие сигналы поступят в клетку, а какие нет. У всех многоклеточных и некоторых бактерий передача информации осуществляется посредством специальных молекул (сигнальных). Среди этих сигнальных агентов выделяют гормоны (белки, специально секретируемые клетками), небелковые образования и отдельные ионы. Последние могут выделяться при повреждении соседних клеток и запускать каскад реакций в виде болевого синдрома, главного защитного механизма организма.

Мишени для фармакологии

Именно мембранные белки являются главными мишенями применения фармакологии, так как именно они и есть те точки, через которые идет большинство сигналов. «Нацелить» лекарственный препарат, обеспечить его высокую селективность – вот главная задача при создании фармакологического средства. Избирательное воздействие только на конкретный тип или даже подтип рецептора – это влияние только на один тип клеток организма. Такое селективное воздействие может, например, отличить опухолевые клетки от нормальных.

Лекарства будущего

Свойства и особенности мембранных белков уже сегодня используются в создании лекарств нового поколения. Эти технологии основаны на создании модульных фармакологических структур из нескольких молекул или наночастиц, «сшитых» друг с другом. «Нацеливающая» часть узнает на мембране клетки определенные рецепторные белки (например, связанные с развитием онкологических заболеваний). К этой части добавляется разрушающий мембрану агент или блокатор процессов производства белков в клетке. Развивающийся апоптоз (программа собственной гибели) или другой механизм каскада внутриклеточных превращений приводит к желаемому результату воздействия фармакологического средства. В результате мы имеем лекарство с минимумом побочных эффектов. Первые такие лекарства по борьбе с раком уже проходят клинические испытания и вскоре станут залогом высокоэффективной терапии.

Структурная геномика

Современная наука о белковых молекулах все интенсивнее переходит на информационные технологии. Экстенсивный путь исследований – изучить и описать все, что можно, сохранить данные в компьютерных базах и потом искать пути применения данных знаний – такова цель современных молекулярных биологов. Всего лишь пятнадцать лет назад стартовал глобальный проект «геном человека», и мы уже имеем секвенированную карту генов человека. Второй проект, цель которого - определить пространственное строение всех «ключевых белков», - структурная геномика – пока далек от завершения. Пространственная структура определена пока только для 60 тысяч более чем из пяти миллионов белков человека. И пусть пока ученые вырастили лишь светящихся поросят и холодоустойчивые помидоры с геном лосося, технологии структурной геномики остаются этапом научного познания, практическое приложение которого не заставит долго себя ждать.