За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении биологических особенностей системы макрофагов, которая рассматривается как биологический фильтр крови и лимфы, способствует удалению микроорганизмов, клеток, пораженных опухолевыми и инфицированными вирусами, токсинов, метаболитов, остатков лекарственных препаратов.
Гемофагоцитарный синдром в качестве нозологической формы включает группу приобретенных и врожденных патологических состояний, в основе которых лежат нарушения регуляции иммунного ответа к аномалиям активизации цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов и возникновению опосредованного ими повреждения пораженных органов воспалительного.
Основное понятие
Понятие «гемофагоцитоз» означает патоморфологический феномен фагоцитоза форменных зрелых элементов крови макрофагами тканей. Феномен этот достаточно распространен и не считается синонимом лимфогистиоцитоза гемофагоцитарного вида как нозологической формы.
Внимание к данной патологии в клинической практике инфекционистов обусловлено тем, что на диагностическом этапе пациенты с традиционными наследственными формами гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, в силу особенностей медицинской презентации, часто отмечаются в инфекционных стационарах с идентичными диагнозами, такими как, например, внутриутробная инфекция или процесс, ассоциированный с сепсисом и, зачастую, истинный диагноз устанавливают с опасной длительной задержкой.
С другой стороны, течение множества банальных инфекций может быть осложнено развитием угрожающего жизни вторичного гемофагоцитарного синдрома. Он требует в дополнение к стандартному этиотропному лечению проведения иммуносупрессивной и иммуномодулирующей терапии, которая должна быть направлена на контроль патологической активизации иммунного ответа. В соответствии с классификацией, принятой Обществом по изучению гистиоцитозов в гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз причислен к категории заболеваний с вариабильной клинической картиной.
К первичным, то есть наследственно детерминированным гемофагоцитарным синдромам относятся семейный лимфогистиоцитоз и некоторые редкие первичные иммунодефициты. Ко вторичным можно отнести формы, которые развиваются в контексте опухолевых, инфекционных и аутоиммунных патологических явлений.
Необходимо подчеркнуть, что по мере исследования молекулярных механизмов возникновения патологии грань между генетически детерминированными и вторичными лимфогистиоцитозами существенно утрачивает четкость.
Как проявляется гемофагоцитарный синдром у взрослых и детей?
Симптоматика
Клиническая картина недуга характеризуется продолжительной лихорадкой, рефрактерной к антибактериальным медикаментозным препаратам, сплено-мегалией, геморрагическим синдромом, отечным синдромом, гепатомегалией, признаками поражения ЦНС. Патологический процесс в большинстве случаев начинается крайне остро. Триггером клинической манифестации патологии является банальное инфицирование.
Психомоторное и физическое развитие пациента до момента возникновения гемофагоцитарного синдрома в большинстве случаев не страдает. На первоначальном этапе обследования зачастую диагностируется внутриутробная инфекция либо (на более поздних стадиях развития болезни) менингоэнцефалит или сепсис. Некупирующаяся лихорадка и проявления интоксикации становятся основной причиной госпитализации в стационар инфекционной больницы, где при диагностическом обследовании зачастую удается при помощи лабораторных методик подтвердить инфицирование наиболее распространенным патогеном. Назначение этиотропного лечения при этом не приводит к значительному улучшению состояния больного.
Временная нормализация состояния может отмечаться при назначении кортикостероидов в соответствии с тяжестью состояния. Однако чаще всего сохраняется лихорадка, гепатоспленомегалия прогрессирует, начинает появляться геморрагический синдром, неврологическая симптоматика существенно нарастает и включает в себя выраженную раздражительность, рвоту, отказ от еды, возникновение судорог, менингеальных симптомов.
В некоторых случаях начало патологического процесса проходит под видом изолированного энцефаломиелита, энцефалита, а рецидивирующие приступы ведут к формированию устойчивого неврологического дефицита. Как правило, клинические проявления гемофагоцитарного синдрома у детей и взрослых дополняются характерными изменениями в лабораторных показателях, обязательно включающими в себя цитопению периферической крови, с вовлечением двух или более ветвей кроветворения.
Анемия и тромбоцитопения
В большинстве случаев на ранних этапах развития заболевания выявляется анемия и тромбоцитопения, а по мере его прогрессирования развивается нейтропения и лейкопения. Характерно также возникновение коагулопатии, которая наиболее часто проявляется гипофибриногенемией, несколько реже – в виде тотальной гипокоагуляции.
Среди значений биохимического исследования крови наиболее характерны гипоальбуминемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы и билирубина.
Увеличение ферритина
Довольно характерно также увеличение содержания ферритина в сыворотке, в некоторых случаях до экстремального уровня (более 10 000 мкг/л). При лабораторном исследовании спинномозговой жидкости обнаруживается умеренный моноцитарный и лимфоцитарный плеоцитоз, увеличение уровня белка.
При проведении миелограммы посредством стандартного окрашивания наблюдается полиморфная картина в костном мозге с активированными макрофагами или моноцитами, а также явлениями фагоцитоза в клеточных элементах (эритроциты, реже – тромбоциты и лейкоциты). Наиболее специфичным проявлением при лабораторном изучении гемофагоцитарного синдрома является понижение NK-клеточной цитотоксичности.
Классификация
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз относится к категории “H” в современной классификации гистиоцитоза. Выделяются первичные формы этого заболевания, обусловленные известными генетическими дефектами, и вторичные, которые не связаны с наследуемой генетической аномалией.
Полная классификация данной патологии:
- первичный синдром: наследственные патологии, ведущие к развитию ГЛГ;
- ГЛГ, ассоциированный с дефектом цитотоксичности лимфоцитов;
- ГЛГ, ассоциированный с дефектами активации инфламмасомы;
- ГЛГ, ассоциированный с наследственными заболеваниями, влияющими на развитие воспалительного процесса;
- семейные формы ГЛГ с неустановленными генетическими дефектами;
- вторичный гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с инфекцией;
- вирус-ассоциированный ГЛГ;
- ГЛГ, ассоциированный с бактериальными инфекциями;
- ГЛГ, ассоциированный с грибковыми инфекциями;
- ГЛГ, ассоциированный с паразитарными инфекциями;
- ГЛГ, который ассоциирован со злокачественными новообразованиями;
- ГЛГ, ассоциированный с поведением химиотерапии (не связанный с первичным возникновением злокачественной опухоли);
- ГЛГ, ассоциированный с развитием ревматологических заболеваний;
- ГЛГ, ассоциированный с трансплантацией;
- ГЛГ, который ассоциирован с иатрогенной активизацией иммунной системы;
- синдром, ассоциированный с развитием ятрогенной иммуносупрессии;
- гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с сепсисом.
Прокальцитонин
Прокальцитонин - это соединение, которое относится к гликопротеинам их белково-углеводного комплекса, в составе которого присутствуют 116 аминокислот. Он представляет собой предшественника кальцитонина, соединения гормонального характера, продуцируемого, главным образом, в щитовидной железе С-клетками.
Прокальцитонин в ходе метаболических процессов распадается на кальцитонин, катакальцин и концевой пептид. Повышение уровня данного соединения зачастую отмечается при мелкоклеточной карциноме легких, что говорит о его формировании не только в щитовидной железе. Кроме того, что наиболее интересно, особенно ярко наблюдается изменение концентрации прокальцитонина при гемофагоцитарном синдроме у детей.
Это предположительно фатальное осложнение, в основе которого лежат нарушения регуляции иммунного ответа в результате мутаций в генах, контролирующих цитолитические функции, приводящих к дефективной активации цитотоксических моноцитов, Т-лимфоцитов, макрофагов и возникновению системного воспалительного ответа у ребенка. Это заболевание относится к категории гистиоцитарных, которые развиваются из клеток макрофагального ряда. Крайне важно проведение при этом лабораторной диагностики по выявлению уровня прокальцитонина и других специфических соединений в крови.
Вторичный синдром как развивается?
Вторичный гемофагоцитарный синдром у детей возникает, как правило, при инфекциях, ревматических патологиях, злокачественных образованиях и у онкогематологической категории болезней. Доказана ассоциация ГФС вторичного характера с рядом патогенов, который включает как вирусы (герпесвирус, ВИЧ, грипп А, парвовирус В19, аденовирус), бактерии (микобактерии, сальмонеллы, микоплазмы, риккетсии, пневмококк), так грибки и простейшие.
Герпервирусы
Среди вирусов, наиболее часто ассоциированных со вторичным гемофагоцитарным синдромом, на первом месте находятся герпесвирусы. Одновременно с этим, данный недуг способен имитировать ряд инфекционных болезней, например, висцерального лейшманиоза, лептоспироза и сепсиса.
Комплекс ГФС включает спленомегалию, лихорадку, поражение ЦНС, гепатит, коагуляционные нарушения, цитопении, множество биохимических маркеров. Вышеуказанные признаки довольно неспецифичны, что существенно осложняет диагностику подобного патологического состояния, особенно на ранних этапах, приводя к неоднозначному прогнозу жизни особенно у иммунокомпрометированных пациентов.
Как выявляют вторичный и первичный гемофагоцитарный синдром?
Диагностика
Первичная диагностика заболевания включает сбор анамнеза и жалоб больного, а также проведение физикального обследования. Далее проводится необходимая лабораторная диагностика, при которой необходимо выяснение уровня следующих веществ в крови:
- билирубин прямой и общий;
- АЛТ/АСТ;
- ЛДГ;
- альбумин;
- натрий;
- триглицериды;
- ферритин;
- мочевина;
- креатинин.
Кроме того, необходимо проведение коагулограммы, исследований спинномозговой жидкости, цитометрии и т. д.
Инструментальная диагностика
Инструментальная диагностика включает:
- МРТ головного мозга c контрастированием гадолинием;
- КТ легких;
- УЗИ брюшной полости;
- Рентген грудной клетки.
Узнаем, каковы перспективы при гемофагоцитарном синдроме у детей и взрослых?
Лечение
Целью консервативного лечения является подавление воспалительного ответа, восстановление функционирования органов и выполнение трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. ТГСК – единственная куративная методика терапии. Далее проводится иммуносупрессивная химиотерапия, комбинированная с применением медикаментозных препаратов: «Дексаметазон», «Метотрексат», «Преднизолон», «Циклоспогрин А» и т. д.
Длительность излечения гемофагоцитарного синдрома и установление дозировок проводится врачом.
Трансплантация
Современные тактики лечения наследственных форм лимфогистиоцитоза включают не только вышеперечисленные методики. Прогноз заболевания существенно улучшается при своевременном осуществлении трансплантации от совместимого родственного донора. При бактериальных, вирусных и паразитарных инфекциях, спровоцировавших появление данного синдрома, реализуется этиотропная противомикробная терапия, инфузии иммуноглобулина в высоких дозах, а также иммуносупрессивное лечение. Иногда показана трансплантация костного мозга.
Прогноз при гемофагоцитарном синдроме
Это напрямую связано с запущенностью патологического процесса и его формой. Первичный синдром лечится гораздо сложнее, и шансов на выздоровление при этом сравнительно немного. Крайне негативный прогноз у детей с врожденными формами заболевания – при несвоевременном лечении и сложных формах патологии очень высок процент смертности.
