Синдром МЕЛАС (MELAS) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся проявлениями, перечисленными в названии

Синдром МЕЛАС (MELAS) был впервые описан в 1984 году С. Павлакисом и коллегами. Но некоторые исследователи считают, что синдром был уже обозначен ранее такими понятиями, как семейная полиодистрофия, митохондриальная миопатия, лактацидемия.

Сущность патологии

В 1994 г. С. Павлакис и Мицио Хирано описали 110 случаев заболевания. MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes) - это мультисистемное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Оно полиморфно и характеризуется энцефалопатией с судорогами и деменцией, лактатацидозом. В основе заболевания лежат мутации митохондриальной ДНК (мтДНК). Данное заболевание имеет и другое название — митохондриальная энцефаломиопатия.

Общие сведения

От 25 до 44 % случаев заболевания носят наследственный характер, передаваясь по материнской линии. В остальных случаях оно возникает впервые. В настоящее время известно более 10 генов, которые мутируют и приводят к развитию данного синдрома. Это гены, кодирующие функции транспортной РНК. Синдром MELAS относится к митохондриальным болезням (МБ) с аномальным скоплением митохондрий, в результате чего нарушается вся система энергетического метаболизма клетки.

Заболевания этой группы передаются только по материнской линии. При них поражаются в разной комбинации наиболее энергозависимые органы и ткани: мышцы скелетные, сердце, мозг, зрение, печень и почки.

Симптоматика полиморфна и может проявляться в любом возрасте. Она включает в себя проявления диабета, сниженного слуха, судорог, эндокринопатий, низкий рост, сердечные патологии, абсолютную неспособность к физическим нагрузкам и психомоторные отклонения.

До нее психомоторное развитие происходит совершенно нормально. Одинаковых по симптомам больных не выявлено, поскольку мутация затрагивает многие гены: MTTL1, MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTTS2, MTND1, 5, 6. Число их продолжает увеличиваться.

У 80 % пациентов синдром MELAS обусловлен точковой заменой A3243G в гене тРНК лейцина (UUR).

Частота изучена недостоверно. Есть только единичные данные: например, в Финляндии частота мутации A3243G составила 16:100 тысячам населения; в Англии – 1 случай на 13 тыс.

Патоморфологические изменения

Характерным патоморфологическим признаком синдрома МЕЛАС являются рваные красные волокна (RRF), которые можно увидеть в мышечной ткани при специальном трехцветном окрасе по Гомори. Они являются следствием мутированных генов и морфологическим субстратом повреждения мтДНК, образуются вследствие пролиферации этих аномальных митохондрий.

Что такое митохондрия вообще

Митохондрии представляют собой двухмембранную органеллу эукариотической клетки (клетки, имеющей ядро), основная функция которой – снабжение энергией. То есть, по сути, митохондрии - это энергетическая база клеток, их энергетические станции.

Количество митохондрий в клетках может меняться на протяжении ее жизни от нескольких штук до тысяч. И больше их бывает в клетках, связанных с выработкой энергии.

Сами митохондрии чаще всего округло-вытянутые, размером от 1 до 10 мкм. Они могут неподвижно застывать или передвигаться внутри цитоплазмы клетки. Перемещаются обычно туда, где требуется больше выработки энергии.

На внутренней мембране митохондрии есть выросты (кристы), на которых имеются целые системы ферментов. В основном, это белковые соединения. Количество крист зависит от интенсивности синтезирующих процессов. Например, в митохондриях мышечных клеток их всегда очень много.

У митохондрий есть автономная система синтеза белка – ДНК, РНК и рибосомы. Часть необходимых белков митохондрии синтезируют сами – 5 %, а часть получают из цитоплазмы – 95 %. Энергия извлекается из органических соединений путем множества ферментативных реакций.

Некоторые эти реакции идут с участием кислорода, т. е. происходит окисление, а после других выделяется СО₂ с переносом протонов водорода и выделением энергии. Если сказать иначе, то митохондрия – это активная участница клеточного дыхания.

Происходят эти реакции на кристах или в самой митохондрии, которая настолько важна для клетки, что если ее вылечить, то клетка полностью будет здоровой.

Патогенез

На первый взгляд при синдроме MELAS состояние напоминает вариант послеинсультного. Но на самом деле он атипичен: возникает у молодых людей, часто провоцируется инфекционными заболеваниями, может протекать в виде злокачественной головной боли, похожей на мигрень, судорог.

Ангиография не дает никаких сосудистых патологий. Могут быть нормальные сосуды или увеличены калибры некоторых артерий, вен, или возникает капиллярная гиперемия.

На МРТ видно, что острые повреждения мозга при синдроме МЕЛАС способны мигрировать и даже исчезать. Некоторые очаги флюктуируют. Для типичного инсульта это совершенно нехарактерно.

При синдроме MELAS имеется наличие мультифокальных некрозов. По большей части это заметно в затылочной части (задняя локализация) коры больших полушарий и белом веществе подкорки. Но могут возникать и в других участках мозга. Участки эти напоминают некроз при инфаркте, но находятся вне бассейнов центральных мозговых сосудов.

Симптоматические проявления

Обычно синдром МЕЛАС у детей дебютирует в возрасте 6-10 лет (может начаться и в 3 года, и в 40 лет). Раннее начало заболевания более типично и коснулось 90 % пациентов. При раннем возникновении заболевание течет более сложно. Больные обычно низкорослые, мышечно слабые и абсолютно не приспособлены к физическим нагрузкам.

Любое напряжение или двигательная активность ухудшает самочувствие. Из внутренних органов поражается сердце с нарушениями питания мышцы и проводимости с последующим развитием сердечно-сосудистой недостаточности. Также возникает нефропатия, диабет, нарушения ЖКТ с рвотой, слух снижается. Характерна мышечная боль, отсутствие рефлексов, парезы, судороги, ИПЭ, потеря сознания. Мышечная слабость (миопатический синдром) и нейросенсорная тугоухость тоже типичны для такой патологии.

Эндокринопатии представлены не только сахарным диабетом, но и недостаточностью гормона роста. Сердечные и почечные нарушения встречаются при развитии рассматриваемого заболевания редко.

Судороги при синдроме MELAS очень вариабельны. Они могут быть фокальными, генерализованными, тонико-клоническими и миоклоническими. Характерна абсолютная нечувствительность судорог к противосудорожной терапии. Нередко бывает, что врачи ставят диагноз эпилепсии и назначают, например, вальпроевую кислоту. После нее самочувствие резко ухудшается и судороги нарастают, потому что она угнетает митохондрии. Деменция хотя и имеет развитие, но манифестным симптомом она становится редко.

Миопатический синдром также характерен при заболевании, но он встречается и при многих других патологиях, в связи с чем служить основанием для диагностики он не может. Только при сочетании его с мигренями, судорогами и/или инсультоподобными явленими можно заподозрить начало синдрома МЕЛАС. Даже такая обширная симптоматика не дает правильного диагноза. Прогрессия процесса происходит по-разному.

Признаки

Отличительный клинический признак синдрома MELAS - инсультоподобные эпизоды (ИПЭ), при которых внезапно возникает неврологическая симптоматика. Для ИПЭ характерна несимметричность очагов поражения. Они могут быть множественными.

Избирательность такой локализации дает и определенные очаговые симптомы:

• гемианопсия (корковая слепота);
• гемипарезы;
• сенсорная афазия (непонимание слов);
• акалькулия (нарушения счета);
• аграфия (нарушения правописания);
• атаксия (нарушения координации произвольных движений);
• изменения сознания.

Такие симптомы, похожие на инсульты, нередко возвращаются каждые 1-3 месяца. Особенность острых эпизодов при МЕЛАСе в том, что они имеют быстрый регресс, но при этом часто рецидивируют, то есть как будто бы проходят без следа. Кроме того, у пациентов с таким заболеванием в базальных ганглиях откладываются кальцификаты (это обнаруживается на КТ).

Инсультоподобные эпизоды чаще развиваются в возрасте 5-15 лет. Они никогда не становятся итогом тромбоэмболии. Ангиопатия при МЕЛАСе обусловлена гиперпролиферацией все тех же митохондрий.

ИПЭ в симптомах проявляется рецидивирующими приступами цефалгии, головокружением, парезами, параличами конечностей, черепномозговых нервов. Человек полностью деморализован.

Лактатацидоз при синдроме МЕЛАС

Главным виновником его становится переизбыток в крови и тканях нервной системы молочной кислоты. При этом резко снижается кислотность крови в артериях. Такой ацидоз – частый спутник сахарного диабета, который имеется при синдроме МЕЛАС.

На ранней стадии проявления неспецифичны. Наблюдаются следующие симптомы: общая слабость, боли за грудиной, апатия, сонливость. Очень характерна миалгия после физической нагрузки и прерывистое учащенное дыхание без всякого запаха.

На средней стадии накапливается молочная кислота и возникает гипервентиляционный синдром (ГВС). В крови скапливается углекислый газ. Начинает формироваться шумное дыхание - Куссмауля. Падает давление вплоть до коллапса, наступает олигурия. Пациент становится беспокойным, бредит, а потом теряет сознание с последующим развитием комы – это уже последняя стадия. Симптомы лактатацидоза развиваются стремительно, а именно, в течение нескольких часов. Затем наступает смерть.

Диагностические мероприятия

Как уже отмечалось, из-за полиморфизма симптомов и мутации большого числа генов диагностика синдрома МЕЛАС затруднена. Проводится:

• общий и биохимический анализы крови;
• биопсия мышц;
• генетическое исследование с проведением сравнительного анализа среди больных родственников;
• КТ головного мозга: зоны инфарктов чаще в гемисферах, реже в мозжечке, базальных ганглиях;
• церебральная ангиография: увеличение калибра сосудов (артерий, вен, капилляров);
• ДНК-диагностика: поиск характерных точечных мутаций в мтДНК.

Методы терапии

Лечение синдрома МЕЛАС не разработано, и он сегодня неизлечим. Есть только попытки замедлить процесс поражения. Лечение идет по двум направлениям: посиндромная терапия (эпилепсии, сахарного диабета) и патогенетическое. Однако эффективной патогенетической терапии сегодня нет.

Существуют симптоматические виды лечения: при ухудшении слуха активно используют слуховые аппараты, при слабости дыхательных мышц оказывается респираторная терапия. Было отмечено, что при синдроме MELAS в крови больного значительно снижается уровень L-аргинина при ИПЭ. Поэтому проводят терапию препаратами аргинина и витаминами. Изучается положительное влияние коэнзима Q или идебинона (нобен), препаратов янтарной кислоты, витаминов К₁ и К₃, В₂, В₃, Е, С; L-карнитина, антиоксидантов (мексидол, милдронат), корректоров лактат-ацидоза (димефосфон) – все они улучшают энергетический метаболизм клетки. При лечении судорог не назначают вальпроаты и барбитураты, поскольку они угнетают митохондрии.

В качестве профилактики этого синдрома лучше всего прибегнуть к методу ЭКО. Если женщина знает, что в роду у нее зафиксирован случай проявления данного заболевания, то цитоплазма для проведения оплодотворения берется от здоровой женщины. Метод пока на стадии изучения, он не массовый.

Некоторые особенности

Диагностирование митохондриальных нарушений требует очень тщательного подхода к терапии. В нее обязательно должны включаться средства метаболического действия. Они стабилизируют процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования в клетках. Лишь систематическое проведение подобного лечения может помочь в поддержании состояния больных, предотвращая инсультные эпизоды.

Прогноз

Прогноз неблагоприятен ввиду отсутствия эффективного лечения. Продолжительность жизни с первого появления симптомов обычно не превышает пяти лет. Неизученность причин заболевания ведет к тому, что до сих пор не найдена оптимальная схема лечения. Все это делает шансы на излечение минимальными.