Гем — это порфирин, в центре молекулы которого содержатся ионы железа Fe2+, входящие в структуру путем двух ковалентных и двух координационных связей. Порфирины являются системой из четырех конденсированных пирролов, имеющих метиленовые соединения (-СН=).
Молекула гема отличается плоским строением. Процесс окисления превращает гем в гематин, обозначаемый Fe3+.
Использование гема
Гем — это простатическая группа не только гемоглобина и его производных, но также и миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, фермента триптофанпироллазы, катализируещего окисление троптофана в формилкинуренин. Выделяют трех лидеров по содержанию гемма:
- эритроциты, состоящие из гемоглобина;
- мышечные клетки, имеющие миоглобин;
- клетки печени с цитохромом Р450.
В зависимости от функции клеток меняется тип белка, а также порфирина в составе гема. Гемоглобиновый гем включает протопорфирин IX, а в составе цитохромоксидазы находится формилпорфирин.
Как образуется гем?
Выработка белка происходит во всех тканях организма, но самый продуктивный синтез гема наблюдается в двух органах:
- костный мозг продуцирует небелковый компонент для выработки гемоглобина;
- гепатоциты вырабатывают сырье для цитохрома Р450.
В митохондриальном матриксе пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза является катализатором для формирования 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). На этом этапе в синтезе гема участвует глицин и суцинил-КоА, продукта цикла Кребса. Гем подавляет данную реакцию. Железо, наоборот, запускает реакцию в ретикулоцитах с помощью связывающего белка. При нехватке пиридоксальфосфата понижается активность аминолевулинатсинтазы. Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, барбитураты и сульфаниламиды являются стимуляторами аминолевулинатсинтазы. Реакции вызваны ростом потребления гема цитохромом Р450 для выработки данного вещества печенью.
В цитоплазму из митохондрий попадает 5-аминолевулиновая кислота, или порфобилиноген-синтаза. Данный цитоплазматический фермент содержит, помимо молекулы порфобилиногена, еще две молекулы 5-аминолевулиновой кислоты. При синтезе гема реакция подавляется гемом и ионами свинца. Именно потому повышенный уровень в моче и крови 5-аминолевулиновой кислоты означает отравление свинцом.
В цитоплазме происходит дезаминация четырех молекул порфибилиногена из порфобилиногендезаминазы в гидроксиметилбилан. Дальше молекула может превращаться в упопорфириноген I и декарбоксилироваться в копропорфириноген I. Уропорфириноген III получается в процессе дегидрации гидроксиметилбилана с помощью фермента косинтазы данной молекулы.
В цитоплазме продолжается декарбоксилизация уропорфириногена до копропорфириногена III для дальнейшего возвращения в митохондрии клеток. При этом оксидаза копропорфириноген III декарбоксилирует молекулы протопорфириноген IV (+ О2, -2СО2) дальнейшим окислением (-6Н+) до протопорфирина V с помощью оксидазы протопорфирина. Встраиванием Fe2+ на последнем этапе фермент феррохелатаза в молекулу протопорфирина V завершается синтез гема. Железо поступает из ферритина.
Особенности синтеза гемоглобина
Выработка гемоглобина заключается в производстве гема и глобина:
- гем относится к простетической группе, которая является посредником в обратимом связывании кислорода гемоглобином;
- глобин — это белок, который окружает и защищает молекула гема.
При синтезе гема фермент феррохелатаза добавляет железо в кольцо структуры протопорфирина ІХ для производства гема, низкий уровень которого связан с анемиями. Дефицит железа, как самая частая причина анемии, снижает выработку гема и снова уменьшает уровень гемоглобина в крови.
Ряд лекарственных препаратов и токсинов напрямую блокируют синтез гема, препятствуя ферментам участвовать в его биосинтезе. Лекарственное ингибирование синтеза характерно для детей.
Формирование глобина
Две различные цепи глобина (каждая с собственной молекулой гемма) объединяются для формирования гемоглобина. На самой первой неделе эмбриогенеза цепь альфа объединяется с цепью гамма. После рождения ребенка слияние происходит с цепью бета. Именно комбинация из двух альфа-цепей и двух других составляет полную молекулу гемоглобина.
Комбинация альфа и гамма-цепи образует фетальный гемоглобин. Сочетание двух альфа и двух бета цепочек дает «взрослый» гемоглобин, преобладающий в крови на протяжении 18-24 недели от рождения.
Соединение двух цепей формирует димер — структуру, которая не эффективно транспортирует кислород. Две димеры образуют тетрамер, который является функциональной формой гемоглобина. Комплекс биофизических характеристик контролирует усвоения кислорода легкими и высвобождение его в тканях.
Генетические механизмы
Гены, кодирующие альфа-цепи глобина, находятся на хромосоме 16, а не альфа-цепи — на хромосоме 11. Соответственно, они получили названия «локус альфа-глобина» и «локус бета-глобина». Выражения двух групп генов тесно сбалансированы для нормальной функции эритроцитов. Нарушение баланса приводит к развитию талассемии.
Каждая хромосома 16 имеет два гена альфа-глобина, которые идентичны. Поскольку каждая клетка имеет по две хромосомы, то в норме присутствует четыре указанных гена. Каждый из них производит по одной четверти альфа-цепей глобина, необходимого для синтеза гемоглобина.
Гены локуса бета-глобина локуса располагаются последовательно, начиная с активного во время эмбрионального развития участка. Последовательность выглядит следующим образом: эпсилон гамма, дельта и бета. Существуют две копи гена гамма на каждый хромосоме 11, а остальные присутствуют в единичных экземплярах. Каждая клетка имеет два гена бета-глобина, выражающих количество белка, которое точно соответствует каждому из четырех генов альфа-глобина.
Трансформации гемоглобина
Механизм балансировки на генетическом уровне до сих пор не известен медицине. Значительное количество фетального гемоглобина сохраняется в теле ребенка на протяжении 7 - 8 месяцев после рождения. Большинство людей имеют только след сумм, если таковые имеются, фетального гемоглобина после младенчества.
Сочетание двух альфа и бета-генов образует нормальный взрослый гемоглобин А. Дельта-ген, расположенный между гамма и бета на хромосоме 11, производит небольшое количество дельта-глобина у детей и взрослых — гемоглобин А2, который составляет менее 3% белка.
Соотношение АЛК
На скорость образования гема влияет формирование аминолевулиновой кислоты, или АЛК. Синтаза, запускающая данный процесс, регулируется двумя путями:
- аллостерически с помощью ферментов-эффекторов, которые вырабатываются в процессе самой реакции;
- на генетическом уровне выработки фермента.
Синтез гема и гемоглобина подавляет выработку аминоливулинатсинтазы, образуя отрицательную обратную связь. Стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики сульфаниламиды стимулируют выработку синтазы. На фоне приема лекарств повышается усвоение гема в системе цитохрома Р450, который важен для продукции данных соединений печенью.
Факторы выработки гема
На регуляции синтеза гема посредством уровня АЛК-синтазы отражаются другие факторы. Глюкоза замедляет процесс активности АЛК-синтазы. Количество железа в клетке влияет на синтез на уровне трансляции.
МРНК имеет шпиличную петлю на участке запуска трансляции — железо-чувствительный элемент. Снижение уровня железа синтез прекращается, при высоком — белок взаимодействует с комплексом из железа, цистеина и неорганической серы, чем достигается баланс между выработкой гемма и АЛК.
Нарушения синтеза
Нарушение в процессе синтеза гема биохимии выражается в дефиците одного из ферментов. Результатом становится развитие порфирии. Наследственная форма болезни связана с генетическими нарушениями, а приобретенная развивается под действием токсических препаратов и солей тяжелых металлов.
Недостаточность ферментов проявляется в печени или эритроцитах, что влияет на определение группы порфирии — печеночные или эритропоэтические. Болезнь может протекать в острой или хронической формах.
Нарушения синтеза гема связаны с накоплением промежуточных продуктов — порфириногенов, которые окисляются. Место скопления зависят от локализации — в эритроцитах или гепатоцитах. Уровень накопления продуктов служит для диагностики порфирии.
Токсические порфириногены способны вызывать:
- нейропсихические нарушения;
- поражения кожи из-за фотосенсибилизации;
- нарушение работы ретикулоэндотелиальной системы печени.
При избытке порфиринов моча приобретает пурпурный оттенок. Вызвать обострение болезни может избыток аминолевулинатсинтазы под действием лекарств или выработки стероидных гормонов в подростковом возрасте.
Виды порфирий
Острая перемежающая порфирия связана с дефектом гена, который кодирует дезаминазу и приводит к накоплению 5-АЛК и порфобилиногена. Симптомами являются темная моча, парез дыхательной мускулатуры, сердечная недостаточность. Пациент жалуется на боли в животе, запоры, рвоту. Болезнь может быть вызвана приемом анальгетиков и антибиотиков.
Врожденная эритропоэтическая порфирия связана с низкой активностью уропорфириноген-III-косинтазы и высоким уровнем уропорфириноген-I-синтазы. Симптомами является светочувствительность, которая проявляется трещинами на коже, кровоподтеками.
Наследственная копропорфирия связана с нехваткой копропорфириногеноксидазы, которая участвует в преобразовании копропорфириногена III. В результате фермент окисляется на свету до копропорфирина. Пациенты страдают от сердечной недостаточности и светочувствительности.
Мозаичная порфирия - нарушение, при котором происходит частичное блокирование ферментативного превращения протопорфириногена в гем. Признаки — флуоресценция мочи и чувствительность к свету.
Поздняя кожная порфирия появляется при поражениях печени на фоне алкоголизма и избытка железа. С мочой выделяются большие концентрации уропорфиринов типа I и III, что придает ей розоватый цвет и вызывает флуоресценцию.
Эритропоэтическая протопорфирия провоцируется низкой активностью фермента феррохелатазы в митохондриях — источнике железа для синтеза гема. Симптомами является острая крапивница под влиянием ультрафиолета. В эритроцитах, крови и кале появляются высокие уровни протопорфирина IX. Незрелые эритроциты и кожа часто флуоресцируют красным светом.
