Доклинические исследования: понятие, назначение, руководство по проведению и порядок действий

Выпуск на рынок нового фармацевтического препарата - процесс долгий, сложный и многоэтапный. Один из наиболее продолжительных этапов в создании лекарственного средства - это исследования его безопасности. Исследования могут длиться до 10 лет и требовать больших бюджетов на их проведение. Одной из первых стадий изучения безопасности являются доклинические исследования, которые позволяют определить общую токсичность полученного в результате научного поиска вещества.

Что это такое?

Это, прежде всего, меры безопасности, принимаемые при разработке медицинского препарата. Также во время проведения доклинического исследования изучается токсичность и фармакокинетика (механизм движения, распределения и выведения лекарства из организма) потенциального медицинского средства.

Часто определение доклинических исследований заменяют на тождественное "предклинические". Однако следует пояснить, что предклинические этапы разработки включают в себя не только начальные исследования, но и сам процесс поиска формулы действующего вещества и создания для него правильной лекарственной формы. То есть доклинические исследования являются исключительно важным, но все же не единственным аспектом предклинической работы.

Виды доклинических исследований

Процесс исследования общей токсичности проходит сразу по нескольким путям:

• Моделирование на компьютере. Это позволяет строить прогнозы на основании информации о химическом строении вещества и его свойствах, полученных в процессе поиска.
• Лабораторные исследования. Они включают в себя тестирование безопасности будущего препарата на клеточных культурах. Большинство людей представляют себе доклинические исследования лекарственных средств именно как тесты вне организма. С целью централизованного проведения различных проверок на токсичность фармацевтические компании и государство организуют специализированные производственные объекты. Именно центры доклинических исследований являются основными исследовательскими структурами, проводящими такого рода тесты. Но наиболее долгий путь - это, разумеется, тестирование на животных.
• Исследования токсичности на живых организмах, то есть на животных. Также используются растения, и в редких случаях препараты тестируются на людях.

Для создания сложных препаратов для лечения тяжелых заболеваний человека используются все возможности для доклинических и клинических исследований. Поэтому проверка безопасности вещества на начальной стадии делается по всем трем составляющим процесса исследований.

Какие аспекты безопасности исследуются

Производитель как нового препарата, так и дженерика стремится сделать свой продукт максимально успешным на рынке. Для этого необходимо, чтобы препарат оказывал лечебное воздействие, не нанося при этом ущерба здоровым организмам. Для получения более подробной информации о свойствах действующего вещества доклинические исследования проводятся по таким характеристикам, как:

• Общая токсичность. Эта характеристика определяет, насколько вреден препарат и какова его токсическая и летальная доза.
• Репродуктивная токсичность. Эта характеристика касается репродуктивной функции организма.
• Тератогенность. Это понятие означает уровень негативного влияния на плод во время беременности.
• Аллергенность. Способность вещества вызывать аллергию.
• Иммунотоксичность. Это свойство весьма важно, так как иммунитет трудно поддается восстановлению в случае появления нарушений.
• Фармакокинетика. Означает сам механизм движения вещества в организме.
• Фармакодинамика. Если предыдущий пункт определяет влияние организма на изменение вещества, то фармакодинамика говорит о том, как исследуемое вещество влияет на организм.
• Мутагенность - способность препарата вызывать мутации.
• Канцерогенность. Это достаточно сложный для изучения на этапе доклинических исследований аспект, так как образование злокачественных опухолей в организме до сих пор слабо изучено. Но вещества, введение которых в организм дало явно связанную с этим реакцию образования опухолей, не проходят этот этап и бракуются.

Проведение исследований

Сам процесс проведения доклинических исследований лекарственных средств в значительной мере зависит от того, что именно изучается. Так, например, разработка нового препарата является крайне долгим и дорогим процессом, так как новое лекарственное средство должно пройти все этапы проверки. Тогда как при разработке дженериков должны учитываться общая токсичность и фармакокинетика препарата. Разумеется, в особых случаях и для дженерика может потребоваться дополнительное исследование, однако, даже несмотря на это, производство аналоговых лекарств является намного менее затратным делом как по времени, так и финансово.

На доклинических исследованиях лаборатория также определяет дозировки препарата, которые являются терапевтическими (оказывают лечебный эффект), зависимость уровня эффекта от размера дозы, а также летальную и токсическую дозы исследуемого вещества. Все эти данные должны вноситься в подробный отчет, описывающий все стадии, данные и задачи проводимых тестов.

Кроме результатов в отчете должен быть отображен план, руководство и резюме о допуске или недопуске препарата к следующим стадиям разработки.

Задачи

Изучаемое вещество попадает на стадию доклинических исследований с уже определенным составом и приблизительной информацией о его возможных свойствах, полученной на основании химических свойств близких ему по строению веществ. Доклиника должна определить его свойства более подробно, для чего перед ней ставятся следующие задачи:

• Оценка действенности и эффективности вещества в предполагаемых для применения условиях.
• Процесс введения и доставки лекарственного средства к нужной мишени в организме. С этой целью изучают фармакокинетику.
• Безопасность препарата: токсичность, летальность, негативное воздействие на физиологические свойства организма.
• Насколько целесообразно выпускать препарат на рынок, является он лучше аналогов, уже имеющихся в медицинской практике, и насколько дорогим будет производство.

Последняя задача также важна, так как процесс создания даже дженерика является крайне затратным как по финансовым и временным вложениям, так и по человеческим усилиям.

Доклинические исследования лекарственных препаратов не требуют большого количества вещества для их проведения, однако в процессе изучения необходимо учитывать также будущую необходимость в масштабном массовом производстве. Также так как большинство крупных фармацевтических компаний работают по стандарту GMP (надлежащая производственная практика), то некоторая партия будущего лекарственного средства должна быть произведена с учетом требований этого стандарта.

Руководство по доклиническим исследованиям и управление их проведением

Так как процесс проведения подобных проектов очень сложен, то у руководителей должен быть объемный багаж опыта как в управленческой и медицинской сфере, так и в сфере организации работы команд высококлассных специалистов, занятых работой над разными направлениями общего проекта. Кроме того, доклинические исследования лекарственных средств требуют особой внимательности в работе, так как результаты напрямую влияют на здоровье потребителей.

С этой целью организации, осуществляющие ведение доклинических тестов, создают свои собственные инструкции и правила. Так, производитель лекарственных средств руководствуется, прежде всего, собственными документами под названием СОП (стандартные операционные процедуры), которые в деталях описывают процесс выполнения конкретного действия в рамках разработки.

Кроме того, существуют и общие стандарты, которые регламентируют весь процесс появления нового препарата, от поиска и разработки его формулы до производства и клинических исследований. Это стандарты GMP, инструкции Европейского агентства по лекарственным средствам и законы страны-производителя. Подобными стандартами пользуются все, кто проводит тесты безопасности: крупные фармгиганты, центры доклинических исследований и лаборатории, предоставляющие независимые экспертизы токсичности.

Также среди передовых по разработке новых лекарств стран был утвержден и единый документ, призванный объединить и стандартизировать форматы производства препаратов: "Общий технический документ". Он был разработан и утвержден специальной Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком. В состав списка стран, подписавших документ, вошли Япония, США и страны Европы. Благодаря ему фармацевтическим компаниям больше не требуется подавать данные о результатах своих поисков в сфере разработки новых препаратов, в разные органы по контролю и надзору.

Таким образом, единого руководства по проведению доклинических исследований на данный момент не существует, однако идет работа в направлении объединения множества разрозненной нормативной документации в несколько общих документов.

Процесс

Сам процесс исследования токсичности проходит по схожему алгоритму, выработанному за годы проведения такого рода контроля. Доклинические исследования препарата всегда начинаются с составления подробного плана и дизайна, после чего лаборатория приступает к началу самих исследований. Специалисты создают компьютерные модели, на которых тестируют влияние исследуемого вещества на организм. Используя клеточные культуры, вещество проверяют на общую токсичность для клеток организма. При помощи исследований на животных определяют терапевтические дозировки, а также специфические виды токсичности, аллергенность и канцерогенность вещества.

Во время проведения контроля получаемые в процессе статистические данные собираются и внимательно изучаются, после чего лаборатория формирует итоговый отчет и передает его заказчику исследований.

Результаты

Результаты доклинических исследований предоставляются в виде отчета, который указывает, возможно ли допустить исследуемое вещество до следующего этапа тестирования - клинических исследований. Сразу после доклиники вещество должно пройти тестирование на организмах здоровых добровольцев, поэтому убедиться в том, что оно нетоксично, до того как его станут исследовать на людях, крайне важно.

Также результаты этих исследований попадают в статистическую базу данных компании, и информацией, полученной в результате исследований конкретного вещества, может быть дополнена библиотека данных сходных по химическому составу препаратов. Это поспособствует более точному поиску следующего кандидата в новые лекарственные вещества.

Допуск препарата до клинических испытаний

Переход препарата на стадию клинических испытаний (в частности, к испытаниям на здоровых людях - первому этапу клинических исследований) возможен только после доказанного отсутствия токсичности, канцерогенности и других негативных эффектов, проявляющихся в и вне организмов других видов.

Для перехода лекарственного средства на заключительную стадию исследований - исследования на пациентах с соответствующими терапевтической группе лекарства заболеваниями - должно пройти достаточно длительное время. Это время нужно, чтобы выяснить отложенные эффекты от приема вещества, которые не проявились сразу в доклинических испытаниях и на первом этапе клинических.

В среднем между появлением конкретного действующего вещества в результате разработки и выходом уже готового препарата под торговым названием на рынок может проходить до 10 лет. Однако и это еще не все: в течение следующих 10 лет компания активно собирает данные об эффективности и безопасности с обычных потребителей своего продукта. Это позволяет совершенствовать и развивать его, но в некоторых случаях наличие большого количества побочных эффектов может заставить компанию отказаться от выпуска препарата.

Стоимость проведения

Цена полного цикла исследований нового лекарственного препарата может исчисляться миллионами и миллиардами долларов. Поэтому большинство инновационных лекарственных препаратов разрабатывается крупными фармацевтическими холдингами, оборот которых крайне высок и позволяет вкладываться в исследование и производство новых препаратов.

Более мелкие производители фармацевтических товаров предпочитают выпускать на рынок более простые и дешевые в разработке и исследовании лекарства - дженерики. Это аналоги оригинальных лекарственных средств, в которых находится то же действующее вещество. Согласно законодательству большинства стран, такие препараты имеют право проходить сокращенную процедуру как клинических, так и доклинических исследований. Это намного удешевляет их производство.

Однако непосредственно после доклинических исследований дженерик должен пройти дополнительные тесты - тесты на биоэквивалентность. Такие тесты входят в число тех, которые проводят на заключительной стадии доклинических испытаний, а также во все этапы клинических. Большинство дженериков, производимых крупными фармацевтическими гигантами, имеют высокую биоэквивалентность, и ими можно заменять оригинальные препараты.