Сколько хромосом в клетке человека: объяснение

Сколько хромосом содержит клетка? У человека в каждой клетке содержится 46 хромосом. Это число считается нормальным и оптимальным для нормальной жизнедеятельности организма. Однако иногда в результате ошибок при делении клеток возникают изменения числа хромосом - анеуплоидия. Это может привести к серьезным нарушениям здоровья, вплоть до летального исхода. Рассмотрим, при каких условиях появляются лишние или недостающие хромосомы, какие аномалии при этом возникают и насколько они опасны для человека.

В статье речь пойдет о различных вариантах анеуплоидии, их причинах, проявлениях и возможных последствиях. Мы узнаем, какие хромосомы чаще других оказываются «лишними», а какие, наоборот, легче переносятся организмом в избыточном количестве. Рассмотрим также роль половых хромосом и механизмы, позволяющие им «ускользнуть» от негативных последствий анеуплоидии.

Основные причины анеуплоидии у человека

Одной из основных причин возникновения анеуплоидии являются нарушения в процессе деления клетки. В норме перед делением происходит точное удвоение числа хромосом и затем правильное распределение хромосом между дочерними клетками. Однако на любом из этих этапов могут возникать сбои.

• На стадии репликации хромосомных нитей ДНК могут образовываться разрывы, которые приводят к появлению фрагментов хромосом или целых «лишних хромосом».
• Во время конденсации хромосом перед делением они могут слипаться между собой, что также нарушает правильное расхождение.
• Ошибки в работе белков, отвечающих за прикрепление хромосом к веретену деления и их перемещение к полюсам клетки.

Другой важный источник хромосомных аномалий - ошибки при мейотическом делении половых клеток. Процесс образования зрелых яйцеклеток и сперматозоидов у человека занимает десятилетия. За это время повреждения в структуре хромосом могут накапливаться, что приводит к их неравномерному распределению между половыми клетками.

Кроме того, анеуплоидия может возникать и на самых ранних стадиях развития зародыша в результате ошибок при быстрых митотических делениях. Чем интенсивнее идет деление, тем выше риск появления клеток с неверным числом хромосом. Это приводит к хромосомным мозаичным синдромам, когда в организме сосуществуют нормальные и аномальные клеточные линии.

Нарушения в работе клеточного делительного аппарата, будь то митоз или мейоз, являются ключевой причиной появления индивидуумов с аномальным числом хромосом. Частота таких ошибок зависит от многих факторов: возраста родителей, воздействия мутагенов, наличия генетических предрасположенностей и других.

Хромосомные аномалии, совместимые с жизнью

Несмотря на то, что большинство случаев анеуплоидии несовместимо с нормальным развитием и функционированием организма, существуют некоторые исключения. В частности, известно три типа аутосомных аномалий, при которых человек может родиться жизнеспособным и даже доживать до взрослого возраста.

• Трисомия по 13-й хромосоме, или синдром Патау. Наличие дополнительной 13-й хромосомы позволяет ребенку прожить около 10 лет.
• Трисомия по 18-й хромосоме, или синдром Эдвардса. Дополнительная 18-я хромосома - совместимо с жизнью до 1 года.
• Трисомия по 21-й хромосоме, вызывающая синдром Дауна. Несмотря на наличие «лишней хромосомы», люди могут доживать до 60 лет.

Помимо аутосом, относительно безвредными могут быть аномалии по половым хромосомам. Например, синдром Шерешевского-Тернера при отсутствии второй Х-хромосомы или синдром Клайнфельтера с дополнительной Х-хромосомой у мужчин. В этих случаях жизнь человека протекает практически без серьезных функциональных нарушений.

Дело в том, что у женщин и так в два раза больше Х-хромосом, чем у мужчин. Поэтому при трисомии по Х организм женщины может компенсировать это за счет инактивации лишней Х-хромосомы с образованием тельца Барра. У мужчин же дополнительная Х-хромосома тоже инактивируется.

Интересно, что аномалии по Y-хромосоме обычно малозаметны, поскольку она несет очень мало генов помимо определяющих пол. Поэтому мужчины с «лишней Y-хромосомой» часто и не подозревают о своей особенности.

Крайне редко, но все же встречаются случаи рождения детей с полиплоидией - удвоенным или утроенным набором хромосом. Такие дети обычно живут от нескольких часов до нескольких лет, что, тем не менее, намного дольше, чем можно было бы ожидать. Здесь на помощь приходит мозаицизм - сосуществование в организме нормальных и полиплоидных клеток.

Таким образом, несмотря на устойчивое число хромосом в клетках человека, равное 46, а также строгие механизмы контроля этого числа, все же существуют хромосомные аномалии, в определенной степени совместимые с рождением и развитием жизнеспособного организма. Это объясняется либо частичной компенсацией (инактивация лишних половых хромосом), либо мозаичным характером аномалий.

Роль половых хромосом в развитии мозга

Помимо определения пола, Х- и Y-хромосомы играют важную роль в формировании мозга и развитии интеллекта. Дело в том, что на половых хромосомах локализованы сотни генов, многие из которых работают в нервной ткани.

Так, известно более 30 заболеваний, связанных с мутациями в X-хромосомных генах и проявляющихся в первую очередь нарушением когнитивных функций. Среди них синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Мартина-Белл и другие. В то же время соматические проявления при этих заболеваниях выражены слабо или отсутствуют.

Мутации генов Y-хромосомы также часто ассоциированы со снижением интеллекта. Однако здесь нужно учитывать, что бóльшая часть Y-хромосомы вообще не содержит белок-кодирующих генов, поэтому мутации затрагивают считанные участки.

Любопытно, что у мужчин с синдромом Клайнфельтера, имеющих дополнительную Х-хромосому, также отмечается снижение когнитивных способностей. Хотя общее число хромосом у них не выходит за пределы нормы - 47 вместо 46.

В то же время у женщин при синдромах полисомии по Х-хромосоме интеллект обычно страдает несильно. Видимо, здесь на помощь приходит компенсаторный механизм инактивации всех лишних Х-хромосом, благодаря чему в каждой клетке функционирует только одна.

Исходя из этих данных, многие ученые выдвигают гипотезу, что именно гены половых хромосом определяют различия в строении и функционировании мозга мужчин и женщин. Возможно, бóльшее число активных Х-хромосом у женщин обуславливает некоторое преимущество в вербальных и мнестических способностях. А наличие Y-хромосомы задает большую силу пространственного мышления у мужчин.

Однако это лишь гипотезы, требующие дальнейших исследований для подтверждения. Безусловно одно - половые хромосомы играют важную роль в работе головного мозга, опосредуя влияние половых гормонов, а также неся уникальные регуляторные гены нервной системы.

Анеуплоидия как фактор отбора в опухолевых клетках

Как выяснилось в последние годы, анеуплоидия характерна не только для патологических состояний человека, но и для опухолевых клеток. Так, в подавляющем большинстве случаев в злокачественных новообразованиях обнаруживают клетки с аномальным числом хромосом.

Считается, что появление анеуплоидных клеток может быть механизмом, обеспечивающим отбор и выживание наиболее агрессивных и жизнеспособных клонов опухоли. Схема такова:

1. Сначала в результате мутаций в опухолевых клетках нарушается работа генов, контролирующих клеточный цикл и деление.
2. Это приводит к хаотичному и неконтролируемому делению с накоплением множества ошибок в распределении хромосом и генетического материала.
3. В результате возникает высокая гетерогенность опухоли, представленная клетками с различными вариантами анеуплоидии.
4. Далее идет естественный отбор - гибнут анеуплоидные клоны, неспособные к делению и росту. А те немногие, которые случайно приобрели нужный набор мутаций, начинают активно размножаться.

Такой механизм, с одной стороны, обеспечивает генетическое разнообразие опухоли, повышая шансы хотя бы некоторых клеток на выживание и формирование устойчивых клонов. С другой стороны, он делает опухоль уязвимой, если целенаправленно индуцировать дополнительные ошибки распределения хромосом во время деления.

Последнее и используется в так называемой химиотерапии анти-митотическими препаратами, к которым относится и таксол. Он нарушает функцию белков деления веретена, что приводит к массовому нерасхождению хромосом в опухолевых клетках при делении.

В результате подавляющее большинство анеуплоидных клеток погибает из-за неспособности пройти митоз и осуществить жизненный цикл. А вместе с ними, в силу своей нестабильности, гибнут и многие жизнеспособные опухолевые клоны.

Способы борьбы с опасной анеуплоидией

Несмотря на многочисленные механизмы, контролирующие точность распределения хромосом при клеточном делении, все же нередко возникают ошибки, приводящие к опасной для здоровья и жизни анеуплоидии.

Однако современная наука не стоит на месте и активно разрабатывает подходы для исправления, а в перспективе - и предотвращения подобных аномалий числа хромосом:

1. Генная терапия с использованием генно-инженерных конструкций для коррекции работы отдельных генов, пострадавших из-за наличия дополнительных копий на лишних хромосомах.
2. Применение РНК-интерференции - технологии подавления активности лишних копий генов на уровне матричных РНК с помощью комплементарных малых РНК.
3. Использование систем CRISPR/Cas9 для целенаправленного вырезания/добавления фрагментов хромосом или отдельных генов в клетки пациентов.
4. Пересадка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток с нормальным кариотипом после их предварительного редактирования с помощью CRISPR/Cas9 у конкретного пациента.

Помимо этих высокотехнологичных генно-инженерных подходов, предпринимаются попытки задействовать естественные молекулярные механизмы клетки для инактивации лишних хромосом.

Так, известно, что у женщин нормально функционирует только одна из двух Х-хромосом - вторая подвергается процессу лионизации с образованием плотного клубка неактивной ДНК, называемого тельцем Барра.

Исследователи показали возможность искусственной активации компонентов системы лионизации Х-хромосомы и их переноса на другие хромосомы, например лишнюю 21-ю при синдроме Дауна.

В результате на экспериментальных моделях удавалось добиться образования плотного неактивного клубка на анеуплоидной хромосоме по аналогии с тельцем Барра. Это приводило к резкому ослаблению симптомов за счет инактивации генов дополнительной хромосомы.

Механизм инактивации X-хромосомы у женщин

У женщин в клетках присутствует две Х-хромосомы. И хотя одна Х-хромосома содержит более 800 белок-кодирующих генов, нормальное развитие требует строго определенной дозировки продуктов этих генов.

Поэтому для компенсации дополнительной Х-хромосомы и нормализации уровней генных продуктов у женщин в каждой клетке происходит инактивация одной из Х-хромосом путем химической модификации и уплотнения ее структуры с образованием так называемого тельца Барра.

Механизм обеспечивающий это:

1. На ранних этапах эмбриогенеза когда общее число хромосом в клетках зародыша еще составляет 40-50, происходит стохастический запуск экспрессии длинной некодирующей РНК XIST с одной из двух Х-хромосом.
2. Молекулы XIST РНК покрывают хромосому, с которой были запущены, обеспечивая формирование компактного гетерохроматинового участка - будущего тельца Барра
3. На этапах дальнейшего развития зародыша во всех клетках, ведущих происхождение от той, где произошла инактивация определенной Х-хромосомы, стабильно сохраняется неактивный статус соответствующей Х-хромосомы.

Такой механизм приводит к феномену лионизации, когда у конкретной женщины часть клеток имеет инактивированной материнскую Х-хромосому, а часть - отцовскую. Иногда это используют в судебно-медицинской экспертизе для идентификации биологического материала.

Стоит отметить, что несмотря на общую стабильность инактивации, она может нарушаться в ряде патологических состояний. Например, при опухолевой трансформации клетки хаотично активируют обе Х-хромосомы, что нарушает нормальный баланс генных продуктов и способствует прогрессированию рака.

Трисомия 21 - причины и проявления синдрома Дауна

Синдром Дауна является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний, связанных с анеуплоидией - а именно с наличием дополнительной копии 21-й хромосомы.

Трисомия по 21-й хромосоме возникает с частотой примерно 1 случай на 700 новорожденных. Причинами анеуплоидии в данном случае чаще всего являются ошибки при делении половых клеток родителей либо на самых ранних стадиях дробления оплодотворенной яйцеклетки.

Несмотря на наличие лишней хромосомы и, соответственно, избыточное количество генов, синдром Дауна совместим с рождением и достаточно долгой (до 60 лет), хоть и сопряженной с массой проблем, жизнью человека.

Характерные проявления связаны как с избытком продукции некоторых генов в организме, так и со сбоем в работе других генов из-за помех со стороны лишней хромосомы:

• Замедленное развитие и мышечная гипотония в детском возрасте
• Характерные черты лица - маленькие глаза, плоский затылочный отдел головы
• Когнитивные и речевые нарушения различной степени выраженности
• Повышенный риск врожденных пороков сердца и других органов
• Раннее развитие болезни Альцгеймера в 30-40 лет

Наличие дополнительной 21-й хромосомы приводит к многочисленным нарушениям здоровья, которые, тем не менее, в большинстве случаев не препятствуют рождению и относительно долгой жизни человека.

Как анеуплоидия влияет на продолжительность жизни

Анеуплоидия оказывает значительное влияние на продолжительность жизни человека. В случае недостатка хромосом возникает дефицит важных белков, что приводит к нарушению работы клеток и органов. При избытке хромосом также страдает функционирование клеток из-за повышенной нагрузки на системы транскрипции и трансляции генетической информации.

На данный момент известно лишь три типа анеуплоидии по аутосомам, совместимые с жизнью человека, – это трисомия по 13, 18 и 21 хромосомам. Однако даже в этих случаях резко сокращается продолжительность жизни. Так, при синдромах Патау и Эдвардса, вызванных трисомией по 13 и 18 хромосомам соответственно, пациенты живут не более 10 лет. Лишь синдром Дауна позволяет дожить в лучшем случае до 60 лет.

Дополнительные хромосомы значительно сокращают продолжительность жизни из-за многочисленных нарушений в работе клеток и органов. Чем больше лишних хромосом в клетках, тем хуже прогноз для пациента.

Причины возникновения анеуплоидии при старении организма

Одной из основных причин возникновения анеуплоидии в пожилом возрасте является накопление повреждений в системе деления клеток. В частности, со временем в белках когезинах, отвечающих за сцепление хромосом перед делением, накапливается все больше поломок. Это приводит к тому, что хромосомы могут спонтанно разъединяться в неположенных местах.

Особенно сильно страдает качество деления при образовании женских половых клеток. Яйцеклетки формируются еще до рождения девочки и долгое время находятся в состоянии покоя с удвоенным набором хромосом. За десятки лет в системе их соединения неизбежно накапливается множество дефектов. Поэтому чем старше женщина, тем выше риск ошибок при делении яйцеклеток и возникновения анеуплоидии.

Кроме нарушений в работе белков, ответственных за деление клеток, накопление анеуплоидии с возрастом может быть связано со снижением эффективности систем контроля хромосомного набора. В результате ошибки при распределении хромосом в дочерние клетки реже распознаются и исправляются.

По мере старения организма снижается качество работы различных систем, отвечающих за точное распределение 46 хромосом между дочерними клетками. Это неизбежно ведет к повышению частоты возникновения клеток с аномальным числом хромосом.

Перспективы изучения и коррекции аномалий числа хромосом

Несмотря на достаточно глубокие знания о природе и последствиях анеуплоидии, ученые продолжают искать пути ее изучения и возможной коррекции.

Одним из перспективных направлений является использование механизмов компенсации, свойственных Х-хромосоме. Предлагается с помощью белков, отвечающих за инактивацию одной из Х-хромосом, «выключать» лишние хромосомы, например дополнительную 21-ю при синдроме Дауна. Эксперименты на клеточных культурах показали принципиальную возможность такого подхода.

Еще один путь связан с повышением точности деления клеток за счет усиления систем контроля за распределением стандартного набора из 46 хромосом. Уже сейчас существуют лекарства, запускающие механизмы разрушения клеток с аномальным числом хромосом.

Несмотря на сложность проблемы, ученые не оставляют надежды в будущем научиться восстанавливать правильное число хромосом в клетках человека и тем самым исправлять многочисленные аномалии развития и функционирования организма.