Современные технологии позволяют смоделировать очень многое — но по силам ли им воссоздать человеческий организм внутри компьютера?
Если раньше ученые воспринимали компьютеры лишь как дополнительный инструмент обработки данных, сегодня популярность получила идея проведения полностью виртуального эксперимента. Пока же предел мечтаний биологов и врачей — это создание цифрового «двойника» человека, который упростит разработку лекарств и сделает возможной персонализированную терапию.
Эксперименты in silico: как это работает
Впервые о проведении исследований в компьютере ученые задумались еще в 90-х гг. XX века — тогда и появился латинизм in silico (in silicon означает «в кремнии») [1]. Его стали использовать наряду с терминами in vivo («вживую», в биологической системе) и in vitro («в стекле», в искусственно созданной среде в пробирке).
Идея эксперимента «в кремнии» же состояла в том, чтобы загрузить в компьютер исходные параметры, а на выходе получить результаты моделирования, которые бы корректно описывали поведение исследуемой системы [2]. Сегодня подход in silico делят на несколько уровней, включая моделирование поведения отдельных молекул, биохимических процессов и функционирования конкретных физиологических систем.
В частности, метод in silico предполагает молекулярное моделирование — это набор вычислительных методов, которые позволяют на атомарном уровне изучать молекулярные системы различной сложности. К примеру, это могут быть методики анализа биологических текстов — аминокислотных и нуклеотидных последовательностей. Или же работа с обширными базами данных, чем занимается биоинформатика.
Также существует методика изучения эволюции молекулярных систем с использованием эмпирических силовых полей — здесь имеется в виду изучение пространственной структуры белковых молекул на основе структурных шаблонов белков с гомологичными аминокислотными последовательностями. Есть также подходы, в рамках которых изучаются взаимодействия типа лиганд-рецептор или фермент-субстрат — их относят к области молекулярного докинга, который используется при дизайне новых лекарств.
Конечно, исследования in silico пока не способны полностью заменить животные модели при разработке новых препаратов, но этот путь выглядит очень перспективным. Хотя бы потому, что компьютерные исследования позволяют использовать виртуальные модели — а это сокращает время и расходы на исследования лекарств in vitro и in vivo.
К примеру, in silico можно подобрать молекулу под конкретный фрагмент биомолекулы мишени, с которым нужно связать вещество, попадающее в организм. Этот подход называют драг-дизайном de novo [3]. Кроме того, есть методы, которые помогают предсказать механизм действия вещества исходя из химической структуры — это удобно при оценке токсичности реактивных примесей в препаратах.
Почти все модели in silico сегодня используют уже накопленную информацию о веществах и их токсичности из существующих баз данных [4]. Так, компания PMI, которая активно использует компьютерные модели в исследованиях табака, запустила INTERVALS. Это открытая онлайн-платформа для совместной работы с большими данными, цель которой — облегчить планирование новых экспериментов. На основе данных старых исследований и протоколов ученые могут проверять новые гипотезы, что должно ускорять проведение исследований.
Стартапы с цифровыми двойниками
В последние годы все чаще стали проводиться клинические испытания с виртуальными пациентами, смоделированными компьютером [5]. Это позволяет ученым, например, изучить участников с редкими фенотипами, которых бывает сложно отобрать для испытаний в реальной жизни. Также часто исследователи сравнивают альтернативные методы лечения на одном и том же виртуальном пациенте — это помогает сократить размер выборки и время испытаний.
Так, ученые из Великобритании и Нидерландов под руководством Александра Франджи (Alejandro F. Frangi) из Лидского университета доказали, что исследования на виртуальной выборке адекватны испытаниям с реальными людьми [6]. Они смоделировали результаты лечения мозговой аневризмы стентом, перенаправляющим поток, на виртуальной выборке пациентов, которую сформировали на основе информации из клинических баз данных. Стент — это гибкая трубка, которую устанавливают в артерию, она должна уменьшить поток крови при аневризме и снизить риск ее прорыва и инсульта.
При отборе 82 человек из этих баз учитывался возраст, пол и национальность пациента, его физиологические, анатомические и биохимические особенности. При этом виртуальные испытуемые по своим характеристикам были похожи на реальных участников клинических исследований, в которых изучалось действие стента. После этого была создана вычислительную модель, которая проанализировала, как стент влияет на кровоток каждого «цифрового» пациента.
Ученые сравнили итоги эксперимента in silico с результатами трех клинических испытаний, которые прошли в традиционном формате. Исследование на виртуальной выборке показало, что у 82,9% пациентов с нормальным давлением лечение будет успешным. В трех клинических испытаниях на реальных людях количество удачных кейсов составило 86,8%, 74,8% и 76,8%.
Ученые Медицинской школы Мичиганского университета, в свою очередь, создали HostSim — компьютерную модель носителя инфекции Mycobacterium tuberculosis, чтобы проанализировать реакцию иммунной системы на возбудитель и предсказать развитие болезни [7]. Виртуальная модель потребовалась по той причине, что данные из очагов инфекции (гранулемы легких), как правило, недоступны ученым. Искусственная модель примата-носителя инфекции же состояла из легких, лимфатической и кровеносной системы, которые непосредственно участвуют в развитии заболевания.
Французская компания Dassault Systemes несколько лет назад запустила проекты «Живое сердце» и «Живой мозг» [8], используя платформу 3DExperience. На основе информации, полученной от пациентов и в результате исследований, разработчики создали цифровую модель, на которой можно симулировать процессы кровообращения и пробовать разные схемы лечения. Цифровое сердце сейчас используется для разработки новых медицинских гаджетов, проверки безопасности препаратов и разработки персонализированных хирургических методов.
Что касается проекта «Живой мозг», с его помощью компания исследует эпилепсию, выявляя области мозга, которые отвечают за приступы. В 2019 г. сотрудничество с FDA в рамках Living Heart Project продлили на пять лет.
Немецкая компания Ebenbuild сейчас предлагает персонализированную терапию на базе технологии цифровых двойников для пациентов, страдающим острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) [9]. Специалисты при разработке цифрового двойника используют индивидуально подобранные параметры искусственной вентиляции легких, чтобы повысить шансы людей на выживание и выздоровление. Вся информация извлекается из снимков КТ с использованием методов искусственного интеллекта и анализа изображений. Это позволяет сегментировать легкие конкретного пациента.
“Перегрузка легких из-за неоптимальных настроек аппарата ИВЛ - это основная причиной высокой смертности у пациентов с ОРДС, - объясняют эксперты Ebenbuild на официальном сайте. - Наша технология позволяет обеспечить наилучший возможный протокол защитной вентиляции для каждого отдельного пациента, уменьшая повреждение легких, вызванное ИВЛ. Сочетая компьютерную томографию легких пациента с глубокими знаниями в области физиологии, инженерии и алгоритмов, мы создаем высокоточные цифровые двойники человеческих легких”.
Цифровой двойник человека — это возможно?
Виртуальные двойники человека в 2021 г. заняли вторую строчку в рейтинге самых популярных технологий в области цифрового здравоохранения LIFT Radar 2021 [10]. В 2020 г. технология заняла третье место по версии IEEE Computer Society [11]. Аналитики Gartner, ведущей исследовательской организации в мире, в 2020 г. также заявили, что цифровые модели людей окажут серьезное влияние на общество, здоровье людей и бизнес в течение следующего десятилетия.
Нужно признать, что в здравоохранении (будь то разработка лекарств или индивидуального лечения) метод только начинают брать на вооружение — в то время как виртуальные модели уже активно используют в производстве и строительстве, автомобильной и аэрокосмической промышленности. Они уже успешно позволяют проектировать системы, управлять обслуживанием, прогнозировать износ оборудования в режиме реального времени.
Интерес к технологии цифрового двойника пациента растет в том числе благодаря эволюции самых разных медицинских гаджетов для сбора данных. Дело в том, что создать виртуального пациента невозможно без постоянного обновления различных данных о состоянии человека — это информация о геномике, биомике, протеомике или метаболомике, физические маркеры, биометрические, поведенческие, эмоциональные, когнитивные, психологические данные и сведения об образе жизни человека [12].
В идеале весь этот массив разнородных данных должен «подпитывать» виртуального двойника в режиме онлайн и давать медработникам объективную информацию о состоянии человека, которая поможет им принимать более точные решения, когда речь зайдет о поиске нужной терапии.
Китайские ученые Лю, Чжан, Чжоу и их коллеги в 2019 г. описали, как может выглядеть программное обеспечение для функционирования цифровых двойников [13]. Первое: модель виртуального пациента должна быть построена с использованием передовых методов и инструментов моделирования (SysML, Modelica, SolidWorks, 3DMAX и AutoCAD). Второе: подключение к данным в режиме реального времени и обмен ими между человеком и ПО должны обеспечивать технологии медицинского интернета вещей и мобильного интернета. Третье: имитационная модель должна постоянно проверяться и корректироваться. Наконец, результаты манипуляций с виртуальной моделью, например, диагностики, должны быть отправлены пациенту.
Безусловно, если ученые научатся строить виртуальных двойников человека, не за горами и подлинная революция в медицине. Врачи смогут перейти на персонализированное лечение и профилактику заболеваний, начав использовать методы диагностики и терапии, заточенные под потребности конкретного пациента — на основе его генетических, биомаркерных, фенотипических, физических и психосоциальных особенностей.
«Слабые» места in silico
На нынешнем уровне развития методы in silico пока не способны учесть все факторы влияния лекарства на человеческий организм — поэтому пока невозможно полностью заменить компьютерными методами традиционные клинические исследования препаратов. И пока их роль в драг-дизайне сводится к тому, чтобы сократить количество животных, которые используются в испытаниях, ускорить и удешевить доКИ. Компьютерным экспериментам также пока не доверяют безусловно — и обязательно проверяют результаты с помощью классических методов.
Как бы привлекательно ни выглядела концепция in silico, многие до сих пор сомневаются в том, что точность описания процессов в живой клетке способна выйти на такой уровень, что ученый сможет своими руками моделировать жизнь. Пока человек все же протестует против настолько «бездушного» и механистического подхода к загадкам природы.
Если же допустить, что разгадка таинства человеческого организма все же возможна, в будущем ученым потребуются продвинутые технологии для широкого сбора и хранения данных о пациентах. Необходимо будет решить и вопрос с доступностью медицинских гаджетов для населения, чтобы не увеличивать и так существующий социально-экономический разрыв.
Особый упор исследователям стоит сделать и на качество данных. Так, для построения виртуальных пациентов требуется модель на основе объективных дата-сетов, но многие из них сегодня не соответствуют этому критерию. В частности, потому что, например, белые мужчины в исследованиях представлены чаще — то есть имеется расовый и гендерный крен.
В целом же сбор данных и управление ими — крайне сложная задача. Для создания виртуальные двойников требуются не только подробные наборы данных, но и единообразные электронные медицинские карты, которые будут автоматизировать сбор информации и анализировать ее. Сейчас электронные медкарты слишком разнородны, а информация никак не структурирована. Также понадобится решить этический вопрос относительно добровольного согласия людей на различные операции с персональной информацией, вопрос конфиденциальности и безопасности этих сведений [14].
Кроме того, разработчики программного обеспечения цифровых двойников должны представить удобный интерфейс приложения, чтобы облегчить коммуникацию между компьютером, пациентами и врачами.
Маячит перед учеными, работающим в этом направлении, и угроза евгеники. Виртуальные двойники способны демонстрировать, какой тип генетического профиля лучше с точки зрения выживаемости — это возродит разговоры о «хороших» и «плохих» генофондах. В итоге люди, к примеру, могут начать отбирать эмбрионы на основе их профиля, а работодатели — спрашивать кандидата о его генофонде на собеседованиях [15].
Наконец, еще один камень преткновения — общее недоверие к принятию решений ИИ со стороны как врачей, так и пациентов. Недавние исследования, посвященные интеграции систем искусственного интеллекта в больничную среду, показывают, что врачи скептически относятся к алгоритмам, опасаясь ошибочных диагнозов, неправильного лечения — и того, что машина когда-нибудь заменит человека [16].
Об авторе
Рустам Гильфанов — венчурный партнер фонда LongeVC, частный инвестор и филантроп.
Источники
- Hans B. Sieburg, J.Allen McCutchan, Oliver K. Clay, Lisa Cabalerro, James J. Ostlund. (1990). Simulation of HIV infection in artificial immune systems. Physica D: Nonlinear Phenomena. 45, 208-227;
- Sieburg H.B. (1991). Physiological studies in silico. In: Complex systems 1990. SFI Series «Studies in the Sciences of Complexity». 12, 321.
- Thomas Fischer, Silvia Gazzola, Rainer Riedl. (2019). Approaching Target Selectivity by De Novo Drug Design. Expert Opinion on Drug Discovery. 14, 791-803;
- Gopal Pawar, Judith C. Madden, David Ebbrell, James W. Firman, Mark T. D. Cronin. (2019). In Silico Toxicology Data Resources to Support Read-Across and (Q)SAR. Front. Pharmacol.. 10;
- Pappalardo F, Russo G, Tshinanu FM, Viceconti M. In silico clinical trials: concepts and early adoptions. Brief Bioinform. 2019 Sep 27;20(5):1699-1708. doi: 10.1093/bib/bby043. PMID: 29868882.
- Sarrami-Foroushani, A., Lassila, T., MacRaild, M. et al. In-silico trial of intracranial flow diverters replicates and expands insights from conventional clinical trials. Nat Commun 12, 3861 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23998-w
- Joslyn LR, Linderman JJ, Kirschner DE. A virtual host model of Mycobacterium tuberculosis infection identifies early immune events as predictive of infection outcomes. J Theor Biol. 2022 Apr 21;539:111042. doi: 10.1016/j.jtbi.2022.111042. Epub 2022 Jan 31. PMID: 35114195; PMCID: PMC9169921.
- https://events.3ds.com/preventing-dementia-through-a-virtual-twin-brain
- https://www.ebenbuild.com/index.html#contact
- SDA Bocconi LIFT Lab. LIFT Radar 2021. https://www.sdabocconi.it/en/faculty-research/labs-and-research-centers/lift-lab/activities/
- IEEE Computer Society’s Top 12 Technology Trends for 2020. 2019. https://www.prnewswire.com/news-releases/ieee-computer-societys-top-12-technology-trends-for-2020-300971863.html
- Raden, N. Digital Twins for Personalized Medicine—A Critical Assessment. 2020. https://diginomica.com/digital-twins-personalized-medicine-critical-assessment
- Liu, Y.; Zhang, L.; Yang, Y.; Zhou, L.; Ren, L.; Wang, F.; Liu, R.; Pang, Z.; Deen, M.J. A Novel Cloud-Based Framework for the Elderly Healthcare Services Using Digital Twin. IEEE Access 2019 , 7 , 49088–49101.
- Corral-Acero, J.; Margara, F.; Marciniak, M.; Rodero, C.; Loncaric, F.; Feng, Y.; Gilbert, Y.; Fernandes, J.F.; Bukhari, H.A.; Wajdan, A.; et al. The ‘Digital Twin’ to enable the vision of precision cardiology. Heart J. 2020 , 41 , 4556–4564.
- Tao, F.; Sui, F.; Liu, A.; Qi, Q.; Zhang, M.; Song, B.; Guo, Z.; Lu, S.C.-Y.; Nee, A.Y.C. Digital twin-driven product design framework. Int. J. Prod. Res. 2019 , 57 , 3935–3953.
- Reis, L.; Maier, C.; Mattke, J.; Creutzenberg, M.; Weitzel, T. Addressing User Resistance Would Have Prevented a Healthcare AI Project Failure. MIS Q. Exec. 2020 , 19 , 279–296.
