Повествование произведения ведется от первого лица - художника. "Дом с мезонином" посвящен тому периоду, когда рассказчик некоторое время жил в Белокуровском имении одного из уездов Т. губернии. По его словам, хозяин имения жаловался на то, что никак не может найти человека, которому смог бы излить душу.
Рассказчик во время прогулки зашел в незнакомую усадьбу, где увидел сразу двух прекрасных девушек. Спустя несколько дней в имение приехала одна из них, которая собирала деньги для пострадавших от пожара крестьян. Оказалось, что девушку зовут Лидия Волчанинова, и она проживает неподалеку от усадьбы. После смерти ее отца, который несколько лет назад был почетным советником, семья Лиды переехала в деревню, а сама она стала учительницей.
Нагрянул один из праздников, и рассказчик вместе с Белокуровым отправился к Волчаниновым, где познакомился с Екатериной Павловной, матерью Лиды, и ее младшей сестрой Женей, которую чаще всего называли Мисюсь из-за ее детской привычки так обращаться к собственной гувернантке. Дом с мезонином, в котором жила семья, выглядел вполне добротным.
Автор все чаще бывает у Волчаниновых, между ним и Мисюсь возникает взаимная симпатия. А вот с Лидой, напротив, отношения не сложились, поскольку та ненавидела праздный образ жизни и старалась произвести впечатление трудового человека. Она не любила пейзажи дома, поскольку в них не было народной тематики. Во многом Лида является главой семьи, и мать с Женей попросту старались с ней не спорить, поскольку побаивались ее нрава. В рассказе "Дом с мезонином", краткое содержание которого не позволяет раскрыть детально всех персонажей, дано подробное описание характера Лидии.
Между ней и рассказчиком происходит стычка, в ходе которой он замечает, что благотворительные работы в пользу крестьян не способны дать положительный результат, а скорее, напротив, приносят только вред. По мнению рассказчика, помощь крестьянам в лице организации больниц и школ неспособна освободить их. Наоборот, в жизни людей появляется еще больше предрассудков. Также он отметил, что за получение книг им теперь придется платить земству, что автоматически подразумевает увеличение количества работы. Лида настаивает на своем, семья поддерживает ее. Постепенно автору перестает нравиться дом с мезонином, во многом этому способствует Лидия.
Рассказчик признается Мисюсь в любви после очередной вечерней прогулки. Девушка отвечает ему взаимностью, однако сразу же рассказывает все Екатерине Павловне и сестре, предупреждая повествователя о том, что в их семье не принято хранить тайны. На следующий день герой приходит в усадьбу Волчаниновых, и Лида сообщает ему о том, что Мисюсь с матерью отправились в Пензу, после чего, скорее всего, поедут за границу.
Когда рассказчик возвращается обратно, его догоняет мальчик с запиской от Жени, в которой та извиняется перед ним и говорит о том, что не смогла не подчиниться воле сестры.
Больше автор никогда не видел семью Волчаниновых. Однажды он случайно встретился с Белокуровым и тот рассказал, что Лидия все еще живет и работает школьной учительницей. О Жене же ничего вразумительного владелец имения поведать не смог.
Герой рассказа постепенно забывает дом с мезонином и семью, в которой главной является Лидия. Только лишь в минуты горького одиночества он вспоминает о Волчаниновых и надеется на то, что когда-нибудь он снова увидит Мисюсь.
Рассказ "Дом с мезонином" входит в число лучших произведений А. П. Чехова, в 1960 году он был экранизирован.
