Инъекционные растворы: технология изготовления, требования и качество

Инъекционные растворы находят широкое применение в терапевтической практике. Для их приготовления используют несколько лекарственных форм – растворы, суспензии, эмульсии, порошки, таблетки, пористые массы, растворяемые непосредственно перед парентеральным введением. Производство таких препаратов проводится с учетом требований стерильности, апирогенности, отсутствия механических примесей и физиологичности.

Технологическая схема

Инъекционные растворы - технология изготовления

Технология промышленного производства инъекционных растворов и лекарственных препаратов на их основе включает в себя несколько этапов:

  1. Предварительные процессы: изготовление ампул, подготовка тары, флаконов, материала для укупорки, растворителей, подготовка помещения, фильтров и персонала.
  2. Непосредственное изготовление растворов: разведение лекарственных веществ, стабилизаторов, консервантов и других вспомогательных соединений; фильтрование раствора.
  3. Ампулирование – заполнение ампул, флаконов, их запайка или укупоривание.
  4. Стерилизация.
  5. Проверка герметичности.
  6. Контроль качества.
  7. Нанесение надписей, прикрепление этикеток.
  8. Упаковка и маркировка тары.

Требования

Инъекционные растворы - требования

Основные требования к инъекционным растворам заключаются в следующем:

  • стерильность (отсутствие микробиологических примесей, не оговоренных техническими условиями);
  • нетоксичность;
  • чистота относительно механических примесей;
  • апирогенность (исключение продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, или пирогенов);
  • физиологичность.

Под физиологичностью растворов понимают совокупность нескольких параметров, которые делают их возможными к применению для человека:

  • изотоничность (осмотическое давление);
  • изогидричность (содержание определенных ионов и микроэлементов);
  • изовязкость;
  • изоионичность (постоянство концентрации ионов водорода, pH~7,36).

Такие растворы могут поддерживать нормальную жизнедеятельность клеток, тканей и органов и не вызывают патологических сдвигов в организме человека.

Асептические условия

Приготовление инъекционных растворов производится при высокой степени чистоты окружающей среды. Требования к асептическим условиям регламентируются международным стандартом GMP. Классификация чистоты производственных помещений по данному нормативному документу проводится в двух состояниях: с рабочим персоналом и без него. Наиболее чистыми являются помещения класса А.

Содержание микробиологических компонентов в таких помещениях не должно превышать единицы по четырем параметрам (в скобках указаны единицы измерения):

  • в воздухе (колониеобразующих единиц на 1 м3);
  • осаждение на пластину Ø90 мм (КОЕ за 4 часа измерений);
  • на контактных пластинах Ø55 мм (КОЕ на 1 пластину);
  • на отпечатках пяти пальцев в перчатках (КОЕ).

В помещениях группы А производят следующие виды работ по изготовлению инъекционных растворов:

  • выгрузка стерильных ампул (флаконов) и укупоривающих материалов;
  • разлив растворов;
  • закупоривание продукта;
  • сборка фильтров для стерилизации;
  • отборы контрольных образцов.

Стабильность

Инъекционные растворы - стабильность

Под стабилизацией инъекционных растворов понимают их свойство сохранять неизменность состава и концентрации активных компонентов на протяжении времени, определенного нормативным сроком хранения. Главным образом это зависит от качества растворителей и исходных соединений. Лекарственные вещества, входящие в состав растворов, должны обладать квалификацией ХЧ – «химически чистый», ЧДА – «чистый для анализа» или ГДИ – «годен для инъекций». Данный показатель указывается на упаковке с препаратом и в сопроводительной документации.

Стабилизацию инъекционных растворов в технологии изготовления фармацевтических средств можно повысить несколькими способами:

  1. Физические методы: насыщение инъекционной воды двуокисью углерода, заливка в ампулы в атмосфере инертного газа.
  2. Улучшение чистоты исходных компонентов: кипячение инъекционной воды и ее быстрое охлаждение, перекристаллизация, обработка адсорбентами.
  3. Введение допустимых антимикробных консервантов и стабилизаторов.
  4. Применение более современных технологий – сублимация, вакуумная сушка, замороженные неводные растворы и другие.

В очень щелочных и кислых средах процесс стерилизации может усилить химические изменения. Поэтому для таких лекарственных препаратов использование специальных стабилизаторов – неизбежная мера.

В фармацевтике применяют следующие основные виды стабилизаторов инъекционных растворов:

  • раствор хлористоводородной кислоты;
  • гидроксид и гидрокарбонат натрия;
  • антиоксиданты (для препаратов, которые легко окисляются, например, для аскорбиновой кислоты);
  • специальные стабилизаторы (раствор глюкозы и другие).

Обеспечение стерильности и пирогенности

Инъекционные растворы - обеспечение стерильности

Главными источниками загрязнения лекарственных средств микробными компонентами являются помещения, оборудование, взвеси в воздухе, персонал, медицинская посуда и материалы, основные и вспомогательные вещества, растворители. Требования к инъекционным растворам относительно стерильности (отсутствия в них жизнеспособных микроорганизмов и их спор) обеспечиваются с помощью следующих технологических мер:

  • фильтрование;
  • адсорбция на сорбентах;
  • соблюдение температурного режима;
  • выдержка необходимого времени при стерилизации;
  • соблюдение правил асептики в производстве;
  • добавление антимикробных веществ.

Пирогены при попадании в сосудистое русло способны вызвать у человека лихорадочное состояние. Это связано с наличием эндотоксинов, которые содержатся в клеточной оболочке бактерий, грибов и вирусов.

Методы стерилизации

Стерилизация инъекционных растворов проводится несколькими способами и зависит от химического состава и свойств инъекционного препарата:

  • Термическая (паровая, воздушная). Практически все патогенные микроорганизмы погибают от воздействия влажного пара. Обработка производится при избыточном давлении и температуре 120-132 °С. Основным методом обработки инъекционных растворов является автоклавирование в предварительно простерилизованных флаконах. Воздушная стерилизация проводится сухим воздухом, который нагревают до 200 °С.
  • Химическая (растворами, газами). Для этих целей наиболее часто применяют окись этилена и ее смесь с двуокисью углерода, фреоном, метилбромидом и другими соединениями; пероксид водорода, надуксусную и надмуравьиную кислоты.
  • Фильтрованием. Такой способ применяется для термочувствительных растворов и с целью очистки от механических примесей. Одной из наиболее эффективных современных технологий стерилизации является ультрафильтрация через мембранные фильтры.
  • Радиационный метод осуществляется путем облучения раствора. Источником является радиоизотопный элемент либо пучок электронов.

Антиоксиданты

Инъекционные растворы - антиоксиданты

Окисление и изменение свойств инъекционных растворов проходит под влиянием кислорода, содержащегося в воздухе ампулы или флакона, света, температуры, кислотности среды и других факторов. Для того чтобы этого не произошло, проводят следующие мероприятия:

  • введение в состав антиоксидантов;
  • использование комплексонов – органических веществ, которые связывают ионы металлов в стойкие водорастворимые комплексы;
  • создание оптимального уровня кислотности среды;
  • снижение концентрации кислорода в ампуле;
  • применение светонепроницаемой тары.

Основные требования к инъекционным растворам с антиоксидантами заключаются в следующем:

  • безвредность применяемых веществ для стабилизации окисления;
  • возможность применения в минимальной концентрации;
  • безопасность продуктов метаболизма;
  • хорошая растворимость.

Все виды антиоксидантов подразделяют на две большие группы:

  • прямые – восстановители, у которых окислительная способность намного выше, чем у лекарственных веществ, для которых они используются;
  • косвенные (антикатализаторы), связывающие примеси в виде катионов металлов, которые стимулируют окислительные процессы.

К первой группе относятся вещества, обладающие следующим механизмом действия:

  • останавливающие образование радикалов (ароматические амины, фенолы, нафтолы);
  • разрушающие гидропероксиды (соединения с атомами S, P, N);
  • прерывающие цепочку окисления на стадии образования алкильных радикалов (молекулярный йод, хиноны, нитросоединения).

Наиболее часто в качестве антиоксидантов применяют такие вещества, как: производные фенола, натрия сульфит и метабисульфит, ароматические амины, ронгалит, трилон Б, токоферолы, анальгин, аминокислоты, унитиол, многоосновные карбоновые и гидроксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная), тиомочевина, цистеин и другие соединения.

Консерванты

Инъекционные растворы - консерванты

Консерванты – это вспомогательные вещества, которые служат для формирования микробиологической стабильности инъекционных растворов. Микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, попадающие в состав инъекции, вызывают окисление, гидролиз и другие реакции, влияющие на активные вещества. Выбор консерванта в основном зависит от химических свойств компонентов лекарства, рН среды и способа применения лекарственного препарата. Их вводят в состав как многодозовых, так и однодозовых медицинских средств. Использование консервантов не является заменой асептических требований.

Существует следующая классификация веществ данной группы (в скобках указана их допустимая концентрация):

  • По типу действия: бактериостатические – фенилэтиловый спирт (0,5 %), мертиолат, метилпарагидроксибензоат, бензойная, сорбиновая кислоты и другие; бактерицидные – фенолы, крезолы.
  • По химическим свойствам: неорганические – вода с содержанием ионов серебра (1-10 мг/л); металлоорганические – мертиолат (0,02%), фенилртуть-ацетат (0,02%), фенилртути нитрат (0,004%); органические – эфирные масла (анисовое, лавровое, лавандовое и другие), спирты (фенилэтиловый, бензиловый – 2%), гидроксибензол (0,5%), эфиры бензойной кислоты (0,5%), органические кислоты (бензойная, сорбиновая – 0,2%).

К консервантам предъявляют следующие основные требования:

  • отсутствие токсического, сенсибилизирующего и раздражающего действия в применяемой концентрации;
  • широкий антимикробный спектр действия;
  • хорошая растворимость;
  • отсутствие химического взаимодействия с другими компонентами раствора и упаковкой;
  • стабильность при различных значениях кислотности среды и температуры;
  • отсутствие влияния на органолептические свойства (цвет, прозрачность).

Содержание консервантов не допускается в таких препаратах инъекционного типа, как:

  • внутриполостные;
  • внутрисердечные;
  • внутриглазные;
  • имеющие доступ к спинномозговой жидкости;
  • составы, разовая дозировка которых более 15 мл.

Вода для инъекций

Для приготовления инъекционных растворов на водной основе применяют воду с высокой степенью очистки. Современные аппараты для ее производства включают несколько ступеней обработки:

  • предварительная очистка;
  • обратный осмос;
  • деионизация;
  • фильтрация (или ультрафильтрация и ультрафиолетовая стерилизация).

Готовую воду для инъекционных лекарственных форм хранят после перегонки не более суток в закрытых флаконах в асептических условиях, чтобы не произошло попадания микроорганизмов. Для тех препаратов, у которых не предусмотрена стерилизация, используют стерильную воду для инъекций, разлитую в пластиковые или стеклянные ампулы.

Неводные растворители

В качестве неводных растворителей при изготовлении инъекционных растворов применяют следующие составы:

  • Индивидуальные жирные масла (персиковое, абрикосовое, миндальное и другие). Их получают с помощью обезвоживания и последующего холодного прессования семян. Кислотное число масел должно быть не более 2,5, так как при большем значении происходит раздражение нервных волокон.
  • Смешанные растворители. В их состав входят смеси растительных масел и сорастворители (этилолеат, пропиленгликоль, бензилбензоат, эфиры глицерина, спирт бензиловый). Их преимуществом по сравнению с предыдущей группой является большая растворяющая способность. Такие составы применяют при производстве инъекций с труднорастворимыми веществами (гормоны, витамины, антибиотики и другие).

К недостаткам масляных растворителей для инъекционных растворов относятся:

  • повышенная вязкость;
  • болезненность в месте введения инъекции;
  • длительное рассасывание состава;
  • побочные последствия – развитие липогранулемы (очага хронического воспаления).

Виды упаковок

Инъекционные растворы - виды упаковок

Для растворов применяют несколько видов упаковок:

  • ампулы (их размер может быть от 0,3 до 500 мл);
  • флаконы (в основном для антибактериальных и органотерапевтических препаратов, растворов с высокой вязкостью);
  • пробирки с двумя пробками;
  • шприц-тюбики с иглой;
  • сосуды и контейнеры из пластика.

Инъекционные растворы в ампулах по распространенности находятся на втором месте после таблеток. Производят 2 вида ампул – открытые и запаянные. Последние имеют наибольшее значение, так как при их запаивании раствор полностью изолируется от окружающей среды, что позволяет изготавливать лекарства длительного срока хранения.

Производство ампул

Чаще всего для упаковки инъекционных и инфузионных растворов применяют ампульное стекло. Существует два основных требования к его физико-химическим свойствам:

  • Прозрачность для обеспечения легкого визуального контроля содержимого (отсутствие осадка, механических примесей, порчи).
  • Химическая стойкость.

Наилучшими показателями в отношении последнего показателя обладает кварцевое стекло, однако оно имеет очень высокую температуру плавления – 1 800 °С. Для улучшения его технологических качеств добавляют следующие соединения:

  • оксиды натрия и калия, которые уменьшают тугоплавкость;
  • CaO и MgO для повышения химической стойкости;
  • оксид алюминия и оксид бора для лучшего запаивания и предотвращения растрескивания.

При контакте с водой и инъекционными растворами происходит вымывание силиката натрия с поверхности стеклянной ампулы, образуется пленка, состоящая из кремниевой кислоты. Особенно сильно разъедают стекло щелочные соединения. Для лекарственных составов, которые наиболее чувствительны к изменению pH (например, алкалоиды), применяют только стекло первого класса.

На современных фармацевтических заводах производят ампулы для инъекционных растворов по технологии, указанной ниже:

  • калибровка стеклянных трубок (сортировка по диаметру, длине и кривизне);
  • мойка в камере с кипящей водой или в ультразвуковой ванне;
  • сушка горячим профильтрованным воздухом;
  • резка трубок, их формовка на стеклоформующем автомате или полуавтомате;
  • термическая обработка (отжиг в печах) для устранения остаточных напряжений;
  • набор ампул в кассеты, их наружная и внутренняя многократная мойка (шприцевая, душевая, ультразвуковая).

Контроль

Качество инъекционных растворов проверяют по нескольким параметрам:

  • прозрачность;
  • цвет;
  • отсутствие механических примесей (контролируют два раза – до и после стерилизации);
  • подлинность (химический анализ количественного состава основных и вспомогательных веществ);
  • водородный показатель pH;
  • наличие эндотоксинов, стерильность (контроль воды для инъекций, промежуточной и конечной лекарственной продукции);
  • объем наполнения сосудов;
  • герметичность упаковки.

Проверку на механические включения производят визуально. Так как данный метод является субъективным, то погрешность проверки высока и составляет порядка 3 0%. Отсутствие частиц контролируют поочередно на черном фоне (стеклянная пыль, не растворяющиеся частицы, мелкие волокна, попадающие из фильтров) и на белом (цветность, включения темной окраски, общая целостность).

Основным типом загрязнений инъекционных растворов служит стеклянная пыль (до 80% от общего количества). Она образуется на следующих этапах изготовления:

  • производство ампул;
  • отрезка капилляров;
  • термическая обработка.

Частицы стекла размером меньше 1 мкм проникают через стенки кровеносных сосудов, а далее – практически во все ткани и органы. Кроме стекла, инъекционные растворы могут содержать включения из металла, резины, пластмассы, что обусловлено попаданием их с поверхностей оборудования, тары, от обслуживающего персонала.

На подготовительном этапе делают отбраковку ампул и флаконов при их несоответствии требованиям изготовления. Контроль инъекционных растворов производится на каждой стадии технологического процесса. Герметичность, качество запайки и укупорки тары проверяют несколькими способами:

  • вакуумированием;
  • индикаторными растворами (для инъекций на основе воды);
  • мыльным раствором (для инъекций на масляной основе);
  • по свечению газа внутри инъекционного сосуда в результате ионизации под действием электрического поля.

Статья закончилась. Вопросы остались?
Подписаться
Я хочу получать
Правила публикации
Следят за новыми комментариями — 7
Редактирование комментария возможно в течении пяти минут после его создания, либо до момента появления ответа на данный комментарий.