Инъекционные растворы: технология изготовления, требования и качество

Инъекционные растворы находят широкое применение в терапевтической практике. Для их приготовления используют несколько лекарственных форм – растворы, суспензии, эмульсии, порошки, таблетки, пористые массы, растворяемые непосредственно перед парентеральным введением. Производство таких препаратов проводится с учетом требований стерильности, апирогенности, отсутствия механических примесей и физиологичности.

Технологическая схема

Технология промышленного производства инъекционных растворов и лекарственных препаратов на их основе включает в себя несколько этапов:

1. Предварительные процессы: изготовление ампул, подготовка тары, флаконов, материала для укупорки, растворителей, подготовка помещения, фильтров и персонала.
2. Непосредственное изготовление растворов: разведение лекарственных веществ, стабилизаторов, консервантов и других вспомогательных соединений; фильтрование раствора.
3. Ампулирование – заполнение ампул, флаконов, их запайка или укупоривание.
4. Стерилизация.
5. Проверка герметичности.
6. Контроль качества.
7. Нанесение надписей, прикрепление этикеток.
8. Упаковка и маркировка тары.

Требования

Основные требования к инъекционным растворам заключаются в следующем:

• стерильность (отсутствие микробиологических примесей, не оговоренных техническими условиями);
• нетоксичность;
• чистота относительно механических примесей;
• апирогенность (исключение продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, или пирогенов);
• физиологичность.

Под физиологичностью растворов понимают совокупность нескольких параметров, которые делают их возможными к применению для человека:

• изотоничность (осмотическое давление);
• изогидричность (содержание определенных ионов и микроэлементов);
• изовязкость;
• изоионичность (постоянство концентрации ионов водорода, pH~7,36).

Такие растворы могут поддерживать нормальную жизнедеятельность клеток, тканей и органов и не вызывают патологических сдвигов в организме человека.

Асептические условия

Приготовление инъекционных растворов производится при высокой степени чистоты окружающей среды. Требования к асептическим условиям регламентируются международным стандартом GMP. Классификация чистоты производственных помещений по данному нормативному документу проводится в двух состояниях: с рабочим персоналом и без него. Наиболее чистыми являются помещения класса А.

Содержание микробиологических компонентов в таких помещениях не должно превышать единицы по четырем параметрам (в скобках указаны единицы измерения):

• в воздухе (колониеобразующих единиц на 1 м³);
• осаждение на пластину Ø90 мм (КОЕ за 4 часа измерений);
• на контактных пластинах Ø55 мм (КОЕ на 1 пластину);
• на отпечатках пяти пальцев в перчатках (КОЕ).

В помещениях группы А производят следующие виды работ по изготовлению инъекционных растворов:

• выгрузка стерильных ампул (флаконов) и укупоривающих материалов;
• разлив растворов;
• закупоривание продукта;
• сборка фильтров для стерилизации;
• отборы контрольных образцов.

Стабильность

Под стабилизацией инъекционных растворов понимают их свойство сохранять неизменность состава и концентрации активных компонентов на протяжении времени, определенного нормативным сроком хранения. Главным образом это зависит от качества растворителей и исходных соединений. Лекарственные вещества, входящие в состав растворов, должны обладать квалификацией ХЧ – «химически чистый», ЧДА – «чистый для анализа» или ГДИ – «годен для инъекций». Данный показатель указывается на упаковке с препаратом и в сопроводительной документации.

Стабилизацию инъекционных растворов в технологии изготовления фармацевтических средств можно повысить несколькими способами:

1. Физические методы: насыщение инъекционной воды двуокисью углерода, заливка в ампулы в атмосфере инертного газа.
2. Улучшение чистоты исходных компонентов: кипячение инъекционной воды и ее быстрое охлаждение, перекристаллизация, обработка адсорбентами.
3. Введение допустимых антимикробных консервантов и стабилизаторов.
4. Применение более современных технологий – сублимация, вакуумная сушка, замороженные неводные растворы и другие.

В очень щелочных и кислых средах процесс стерилизации может усилить химические изменения. Поэтому для таких лекарственных препаратов использование специальных стабилизаторов – неизбежная мера.

В фармацевтике применяют следующие основные виды стабилизаторов инъекционных растворов:

• раствор хлористоводородной кислоты;
• гидроксид и гидрокарбонат натрия;
• антиоксиданты (для препаратов, которые легко окисляются, например, для аскорбиновой кислоты);
• специальные стабилизаторы (раствор глюкозы и другие).

Обеспечение стерильности и пирогенности

Главными источниками загрязнения лекарственных средств микробными компонентами являются помещения, оборудование, взвеси в воздухе, персонал, медицинская посуда и материалы, основные и вспомогательные вещества, растворители. Требования к инъекционным растворам относительно стерильности (отсутствия в них жизнеспособных микроорганизмов и их спор) обеспечиваются с помощью следующих технологических мер:

• фильтрование;
• адсорбция на сорбентах;
• соблюдение температурного режима;
• выдержка необходимого времени при стерилизации;
• соблюдение правил асептики в производстве;
• добавление антимикробных веществ.

Пирогены при попадании в сосудистое русло способны вызвать у человека лихорадочное состояние. Это связано с наличием эндотоксинов, которые содержатся в клеточной оболочке бактерий, грибов и вирусов.

Методы стерилизации

Стерилизация инъекционных растворов проводится несколькими способами и зависит от химического состава и свойств инъекционного препарата:

• Термическая (паровая, воздушная). Практически все патогенные микроорганизмы погибают от воздействия влажного пара. Обработка производится при избыточном давлении и температуре 120-132 °С. Основным методом обработки инъекционных растворов является автоклавирование в предварительно простерилизованных флаконах. Воздушная стерилизация проводится сухим воздухом, который нагревают до 200 °С.
• Химическая (растворами, газами). Для этих целей наиболее часто применяют окись этилена и ее смесь с двуокисью углерода, фреоном, метилбромидом и другими соединениями; пероксид водорода, надуксусную и надмуравьиную кислоты.
• Фильтрованием. Такой способ применяется для термочувствительных растворов и с целью очистки от механических примесей. Одной из наиболее эффективных современных технологий стерилизации является ультрафильтрация через мембранные фильтры.
• Радиационный метод осуществляется путем облучения раствора. Источником является радиоизотопный элемент либо пучок электронов.

Антиоксиданты

Окисление и изменение свойств инъекционных растворов проходит под влиянием кислорода, содержащегося в воздухе ампулы или флакона, света, температуры, кислотности среды и других факторов. Для того чтобы этого не произошло, проводят следующие мероприятия:

• введение в состав антиоксидантов;
• использование комплексонов – органических веществ, которые связывают ионы металлов в стойкие водорастворимые комплексы;
• создание оптимального уровня кислотности среды;
• снижение концентрации кислорода в ампуле;
• применение светонепроницаемой тары.

Основные требования к инъекционным растворам с антиоксидантами заключаются в следующем:

• безвредность применяемых веществ для стабилизации окисления;
• возможность применения в минимальной концентрации;
• безопасность продуктов метаболизма;
• хорошая растворимость.

Все виды антиоксидантов подразделяют на две большие группы:

• прямые – восстановители, у которых окислительная способность намного выше, чем у лекарственных веществ, для которых они используются;
• косвенные (антикатализаторы), связывающие примеси в виде катионов металлов, которые стимулируют окислительные процессы.

К первой группе относятся вещества, обладающие следующим механизмом действия:

• останавливающие образование радикалов (ароматические амины, фенолы, нафтолы);
• разрушающие гидропероксиды (соединения с атомами S, P, N);
• прерывающие цепочку окисления на стадии образования алкильных радикалов (молекулярный йод, хиноны, нитросоединения).

Наиболее часто в качестве антиоксидантов применяют такие вещества, как: производные фенола, натрия сульфит и метабисульфит, ароматические амины, ронгалит, трилон Б, токоферолы, анальгин, аминокислоты, унитиол, многоосновные карбоновые и гидроксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная), тиомочевина, цистеин и другие соединения.

Консерванты

Консерванты – это вспомогательные вещества, которые служат для формирования микробиологической стабильности инъекционных растворов. Микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, попадающие в состав инъекции, вызывают окисление, гидролиз и другие реакции, влияющие на активные вещества. Выбор консерванта в основном зависит от химических свойств компонентов лекарства, рН среды и способа применения лекарственного препарата. Их вводят в состав как многодозовых, так и однодозовых медицинских средств. Использование консервантов не является заменой асептических требований.

Существует следующая классификация веществ данной группы (в скобках указана их допустимая концентрация):

• По типу действия: бактериостатические – фенилэтиловый спирт (0,5 %), мертиолат, метилпарагидроксибензоат, бензойная, сорбиновая кислоты и другие; бактерицидные – фенолы, крезолы.
• По химическим свойствам: неорганические – вода с содержанием ионов серебра (1-10 мг/л); металлоорганические – мертиолат (0,02%), фенилртуть-ацетат (0,02%), фенилртути нитрат (0,004%); органические – эфирные масла (анисовое, лавровое, лавандовое и другие), спирты (фенилэтиловый, бензиловый – 2%), гидроксибензол (0,5%), эфиры бензойной кислоты (0,5%), органические кислоты (бензойная, сорбиновая – 0,2%).

К консервантам предъявляют следующие основные требования:

• отсутствие токсического, сенсибилизирующего и раздражающего действия в применяемой концентрации;
• широкий антимикробный спектр действия;
• хорошая растворимость;
• отсутствие химического взаимодействия с другими компонентами раствора и упаковкой;
• стабильность при различных значениях кислотности среды и температуры;
• отсутствие влияния на органолептические свойства (цвет, прозрачность).

Содержание консервантов не допускается в таких препаратах инъекционного типа, как:

• внутриполостные;
• внутрисердечные;
• внутриглазные;
• имеющие доступ к спинномозговой жидкости;
• составы, разовая дозировка которых более 15 мл.

Вода для инъекций

Для приготовления инъекционных растворов на водной основе применяют воду с высокой степенью очистки. Современные аппараты для ее производства включают несколько ступеней обработки:

• предварительная очистка;
• обратный осмос;
• деионизация;
• фильтрация (или ультрафильтрация и ультрафиолетовая стерилизация).

Готовую воду для инъекционных лекарственных форм хранят после перегонки не более суток в закрытых флаконах в асептических условиях, чтобы не произошло попадания микроорганизмов. Для тех препаратов, у которых не предусмотрена стерилизация, используют стерильную воду для инъекций, разлитую в пластиковые или стеклянные ампулы.

Неводные растворители

В качестве неводных растворителей при изготовлении инъекционных растворов применяют следующие составы:

• Индивидуальные жирные масла (персиковое, абрикосовое, миндальное и другие). Их получают с помощью обезвоживания и последующего холодного прессования семян. Кислотное число масел должно быть не более 2,5, так как при большем значении происходит раздражение нервных волокон.
• Смешанные растворители. В их состав входят смеси растительных масел и сорастворители (этилолеат, пропиленгликоль, бензилбензоат, эфиры глицерина, спирт бензиловый). Их преимуществом по сравнению с предыдущей группой является большая растворяющая способность. Такие составы применяют при производстве инъекций с труднорастворимыми веществами (гормоны, витамины, антибиотики и другие).

К недостаткам масляных растворителей для инъекционных растворов относятся:

• повышенная вязкость;
• болезненность в месте введения инъекции;
• длительное рассасывание состава;
• побочные последствия – развитие липогранулемы (очага хронического воспаления).

Виды упаковок

Для растворов применяют несколько видов упаковок:

• ампулы (их размер может быть от 0,3 до 500 мл);
• флаконы (в основном для антибактериальных и органотерапевтических препаратов, растворов с высокой вязкостью);
• пробирки с двумя пробками;
• шприц-тюбики с иглой;
• сосуды и контейнеры из пластика.

Инъекционные растворы в ампулах по распространенности находятся на втором месте после таблеток. Производят 2 вида ампул – открытые и запаянные. Последние имеют наибольшее значение, так как при их запаивании раствор полностью изолируется от окружающей среды, что позволяет изготавливать лекарства длительного срока хранения.

Производство ампул

Чаще всего для упаковки инъекционных и инфузионных растворов применяют ампульное стекло. Существует два основных требования к его физико-химическим свойствам:

• Прозрачность для обеспечения легкого визуального контроля содержимого (отсутствие осадка, механических примесей, порчи).
• Химическая стойкость.

Наилучшими показателями в отношении последнего показателя обладает кварцевое стекло, однако оно имеет очень высокую температуру плавления – 1 800 °С. Для улучшения его технологических качеств добавляют следующие соединения:

• оксиды натрия и калия, которые уменьшают тугоплавкость;
• CaO и MgO для повышения химической стойкости;
• оксид алюминия и оксид бора для лучшего запаивания и предотвращения растрескивания.

При контакте с водой и инъекционными растворами происходит вымывание силиката натрия с поверхности стеклянной ампулы, образуется пленка, состоящая из кремниевой кислоты. Особенно сильно разъедают стекло щелочные соединения. Для лекарственных составов, которые наиболее чувствительны к изменению pH (например, алкалоиды), применяют только стекло первого класса.

На современных фармацевтических заводах производят ампулы для инъекционных растворов по технологии, указанной ниже:

• калибровка стеклянных трубок (сортировка по диаметру, длине и кривизне);
• мойка в камере с кипящей водой или в ультразвуковой ванне;
• сушка горячим профильтрованным воздухом;
• резка трубок, их формовка на стеклоформующем автомате или полуавтомате;
• термическая обработка (отжиг в печах) для устранения остаточных напряжений;
• набор ампул в кассеты, их наружная и внутренняя многократная мойка (шприцевая, душевая, ультразвуковая).

Контроль

Качество инъекционных растворов проверяют по нескольким параметрам:

• прозрачность;
• цвет;
• отсутствие механических примесей (контролируют два раза – до и после стерилизации);
• подлинность (химический анализ количественного состава основных и вспомогательных веществ);
• водородный показатель pH;
• наличие эндотоксинов, стерильность (контроль воды для инъекций, промежуточной и конечной лекарственной продукции);
• объем наполнения сосудов;
• герметичность упаковки.

Проверку на механические включения производят визуально. Так как данный метод является субъективным, то погрешность проверки высока и составляет порядка 3 0%. Отсутствие частиц контролируют поочередно на черном фоне (стеклянная пыль, не растворяющиеся частицы, мелкие волокна, попадающие из фильтров) и на белом (цветность, включения темной окраски, общая целостность).

Основным типом загрязнений инъекционных растворов служит стеклянная пыль (до 80% от общего количества). Она образуется на следующих этапах изготовления:

• производство ампул;
• отрезка капилляров;
• термическая обработка.

Частицы стекла размером меньше 1 мкм проникают через стенки кровеносных сосудов, а далее – практически во все ткани и органы. Кроме стекла, инъекционные растворы могут содержать включения из металла, резины, пластмассы, что обусловлено попаданием их с поверхностей оборудования, тары, от обслуживающего персонала.

На подготовительном этапе делают отбраковку ампул и флаконов при их несоответствии требованиям изготовления. Контроль инъекционных растворов производится на каждой стадии технологического процесса. Герметичность, качество запайки и укупорки тары проверяют несколькими способами:

• вакуумированием;
• индикаторными растворами (для инъекций на основе воды);
• мыльным раствором (для инъекций на масляной основе);
• по свечению газа внутри инъекционного сосуда в результате ионизации под действием электрического поля.