По сюжету, Шерлоку Холмсу предстоит расследовать загадочную смерть сэра Чарльза Баскервиля. В квартиру на Бейкер-Стрит, 221-Б приходит Джеймс Мортимер, являющийся врачом в небольшом приходе графства Девоншир. Он обеспокоен неожиданной кончиной одного из своих пациентов. Тело сэра Чарльза Баскервиля было обнаружено в парке его собственного поместья. Несмотря на то что всё говорило о естественной смерти, вызванной прогрессирующей сердечной болезнью, доктора кое-что насторожило, а именно гигантские собачьи следы неподалёку от бездыханного тела. Сам покойный был глубоко убежден, что существует собака Баскервилей – создание мистического происхождения, преследующее его род уже несколько веков. Мнение сэра Чарльза разделяли и фермеры с близлежащих угодий, по утверждению которых, им самим не раз приходилось видеть ночью на болотах горящую адским светом собаку.
Вопреки своему обыкновению детектив отказывается лично посещать место убийства и делегирует все полномочия доктору Ватсону, которому поручено повсеместно сопровождать сэра Генри и докладывать об обстановке относительно писем.
В ходе расследования удаётся установить, что собака Баскервилей – не что иное, как мистификация за авторством соседа Джека Стэплтона, который на самом деле приходится племянником почившему баронету. Стэплтон, поселившись неподалёку под вымышленным именем, сумел втереться в доверие к Баскервилям с целью завладеть поместьем. В своё время узнав из уст самого покойного семейную легенду и вспомнив о слабом сердце сэра Чарльза, Джек превращает в жизнь свой хитроумный план. Купив огромного чёрного пса, Стэплтон мажет его специальным светящимся составом и тайком доставляет собаку ночами к Баскервиль-Холлу.
Была установлена и причина смерти бедного баронета. Расчет Стэплтона оказался верным: увидев перед собой «адское создание», Чарльз Баскервиль пустился бежать, но из-за сильнейшего страха и нагрузки сердце пожилого джентльмена не выдержало. То же самое злой гений пытался провернуть и в отношении Генри, но осуществлению коварного плана помешали доктор Ватсон и Шерлок Холмс. Собака Баскервилей на поверку оказалась необычно крупным экземпляром помеси ищейки и чёрного мастифа, обильно натёртым фосфором. Пытаясь скрыться от полицейской погони, Стэплтон тонет на девонширских болотах. Холмс пытается спасти жизнь преступнику, но не успевает.