Наследственные заболевания представляют собой серьезную проблему современного здравоохранения. По статистике, каждый двадцатый ребенок рождается с той или иной генетической патологией. При этом многие наследственные болезни обусловлены именно особенностями взаимодействия аллельных генов.
Что представляет собой медицинская генетика
Медицинская генетика – это область медицины, изучающая наследственные заболевания человека, методы их диагностики, лечения и профилактики. Основателем данной дисциплины считается английский врач Арчибальд Гаррод, который в 1902 году описал наследование подагры и цистинурии. С тех пор медицинская генетика интенсивно развивалась, особенно в последние десятилетия в связи с бурным прогрессом молекулярной биологии и геномных технологий.
Ключевым понятием медицинской генетики являются аллельные гены – разные формы одного и того же гена, отвечающие за проявление определенных признаков или заболеваний. Именно особенности взаимодействия таких аллельных генов во многом определяют развитие тех или иных наследственных патологий.
Что такое аллельные гены и как они взаимодействуют
Аллельные гены – это гены, занимающие одну позицию (локус) на гомологичных хромосомах и контролирующие развитие одного и того же признака. У диплоидных организмов, к которым относится человек, имеется две копии каждого гена, расположенные в одинаковых участках гомологичных хромосом. Эти две копии и называются аллелями.
Различают несколько основных типов взаимодействия аллельных генов:
- При кодоминировании оба аллеля проявляют себя независимо друг от друга. Например, при совместном наличии аллелей A и B формируется промежуточный фенотип AB.
- При доминировании один из аллелей полностью или частично подавляет действие другого. Например, аллель А полностью доминирует над аллелем а. При этом гомозигота АА и гетерозигота Аа фенотипически неразличимы.
- При сверхдоминировании гетерозиготный организм Аа демонстрирует фенотип, превосходящий по выраженности фенотипы обеих гомозигот АА и аа.
Таким образом, характер взаимодействия аллелей во многом определяет клинические проявления наследственных заболеваний у пациентов с тем или иным генотипом.
Классификация наследственных болезней
Существует несколько принципов классификации наследственных заболеваний:
- По типу наследования:
- Аутосомно-доминантные Аутосомно-рецессивные Сцепленные с X-хромосомой
- По патогенетическому механизму:
- Хромосомные аберрации Моногенные заболевания Митохондриальные заболевания
- По клиническим проявлениям:
- Наследственные болезни обмена Нейродегенеративные заболевания Наследственные дефекты развития
Далее мы подробнее рассмотрим некоторые наиболее распространенные типы наследственных заболеваний, обусловленных патологическим взаимодействием аллельных генов.
Аутосомно-доминантные заболевания
К аутосомно-доминантным относятся заболевания, при которых достаточно наличия дефектного гена только в одной из двух аллельных копий, чтобы проявился патологический фенотип. При этом заболевание с вероятностью 50% передается по наследству от больного родителя к потомству независимо от пола.
Ярким примером аутосомно-доминантной патологии является болезнь Гентингтона. Она обусловлена мутацией гена, кодирующего белок хантингтин. Дефектный белок нарушает функционирование нервных клеток головного мозга, что приводит к тяжелому нейродегенеративному заболеванию во взрослом возрасте.
Аутосомно-рецессивные заболевания
Аутосомно-рецессивные болезни развиваются только при наличии дефектных генов в обеих аллелях. Здоровые родители-носители таких рецессивных мутаций имеют 25% риск рождения больного ребенка при каждой беременности.
Классическим примером аутосомно-рецессивного наследования является фенилкетонурия. Это нарушение обмена аминокислоты фенилаланина, приводящее к тяжелой умственной отсталости. Своевременная диагностика в неонатальном периоде и последующая диетотерапия позволяют предотвратить развитие интеллектуальных нарушений.
X-сцепленные заболевания
X-сцепленными называют наследственные болезни, гены которых локализованы в Х-хромосоме. Такие заболевания чаще встречаются у мужчин, имеющих только одну Х-хромосому. Женщины-носительницы таких мутаций обычно не болеют, но могут передать дефектный ген потомству.
Классические примеры X-сцепленного наследования - гемофилия и дальтонизм. При этих заболеваниях дефектные гены локализованы в Х-хромосоме, поэтому они гораздо чаще встречаются у мужчин.
Митохондриальные болезни
Митохондриальными называют наследственные заболевания, обусловленные мутациями не в ядерных хромосомах, а в митохондриальной ДНК, которая передается исключительно по материнской линии. Такие болезни характеризуются прогрессирующими нарушениями функций тканей, богатых митохондриями (мозг, мышцы).
Генетические механизмы наследственных заболеваний
Существует несколько основных молекулярных механизмов, лежащих в основе наследственных болезней:
- Точковые мутации, затрагивающие структуру белка;
- Хромосомные аберрации;
- Эпигенетические нарушения регуляции генов.
Рассмотрим некоторые примеры.
Точковые мутации
Точковые мутации представляют собой изменения в последовательности ДНК, затрагивающие лишь небольшой участок гена. Тем не менее, они могут приводить к серьезным нарушениям в структуре и функции кодируемого белка.
Классический пример – мутация в гене бета-глобина, вызывающая бета-талассемию. Замена одной единственной аминокислоты в цепи гемоглобина нарушает сборку нормальных тетрамеров гемоглобина и приводит к тяжелой анемии.
Хромосомные аберрации
Под хромосомными аберрациями понимают различные нарушения структуры или числа хромосом. Это могут быть делеции и дупликации отдельных участков, транслокации, полисомии и моносомии.
Яркий пример – синдром Дауна, обусловленный наличием третьей копии 21-й хромосомы (трисомия по 21-й хромосоме). Избыточная доза генов, локализованных в хромосоме 21, приводит к характерным аномалиям развития и интеллектуальным нарушениям.
Эпигенетические нарушения
Эпигенетические механизмы регулируют активность генов на уровне хроматина, не затрагивая непосредственно нуклеотидную последовательность ДНК. Сбой в работе этих механизмов также может вызывать или способствовать развитию наследственных болезней.
К примеру, эпигенетические факторы играют важную роль в патогенезе опухолевых заболеваний. При этом изменения профиля ДНК-метилирования и хроматиновых модификаций могут унаследоваться клетками-потомками.
Молекулярная диагностика
Выявление конкретных молекулярных дефектов, лежащих в основе наследственных заболеваний, имеет принципиальное значение для разработки этиотропных методов лечения. Современные технологии позволяют проводить детекцию точковых мутаций, хромосомных аномалий, эпимутаций с высокой чувствительностью.
Персонализированная терапия
Знание индивидуальных молекулярных дефектов открывает возможность для разработки высокотаргетных методов лечения "под ключ" для каждого конкретного пациента. Это направление персонифицированной медицины активно развивается в настоящее время применительно к различным наследственным болезням.
Скрининг наследственных заболеваний
Своевременное выявление наследственных заболеваний имеет принципиальное значение для предотвращения их тяжелых последствий. С этой целью применяются различные скрининговые программы:
- Пренатальный скрининг. Пренатальная диагностика позволяет выявить патологию на этапе внутриутробного развития плода. Для этого используются такие методы, как УЗИ-скрининг, биохимический скрининг, инвазивная диагностика с анализом клеток плода.
- Неонатальный скрининг. Неонатальный скрининг проводится в первые дни жизни новорожденного. Он позволяет своевременно выявить такие тяжелые заболевания, как фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз.
- Каскадный скрининг. При каскадном скрининге сначала проводится экспресс-тестирование целых групп населения с последующим подтверждающим обследованием лиц из группы риска. Это позволяет оптимизировать затраты на диагностику.
Лечение наследственных заболеваний
Подходы к лечению наследственных болезней можно разделить на несколько основных категорий:
- Этиотропная терапия. Этиотропная терапия направлена на устранение причин заболевания. Сюда относятся генная терапия, генное редактирование, ферментозаместительная терапия.
- Патогенетическая терапия. Патогенетические методы воздействуют на ключевые механизмы развития болезни. Это может быть коррекция обменных нарушений, восстановление регуляции активности генов и др.
- Симптоматическая терапия. При симптоматическом лечении устраняются лишь внешние проявления заболевания, без воздействия на причины и механизмы развития патологического процесса.
