Трансдермальные пластыри представляют собой новую перспективную лекарственную форму для доставки действующих веществ в организм через кожу. В отличие от традиционных пероральных препаратов, пластыри позволяют избежать эффекта первого прохождения через печень и обеспечивают постоянную концентрацию вещества в крови.
Существует два основных типа трансдермальных пластырей: резервуарные и матричные. Резервуарные содержат запаянный резервуар с раствором или эмульсией лекарства, а матричные имеют впитанное в полимерную матрицу действующее вещество.
В статье подробно рассматриваются преимущества и недостатки пластырей, их состав и механизм действия.
Преимущества трансдермальных пластырей
Трансдермальные пластыри обеспечивают пролонгированное высвобождение лекарственных веществ и их поступление в системный кровоток, минуя печень. Это позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень и поддерживать относительно постоянную концентрацию препарата в крови. Кроме того, трансдермальный пластырь позволяет снизить частоту приема препаратов, улучшая приверженность пациентов к лечению.
- Обеспечивает быстрое начало действия лекарственного вещества.
- Позволяет избежать влияния пищи и индивидуальных различий всасывания в ЖКТ.
Трансдермальные терапевтические системы значительно повышают эффективность и безопасность фармакотерапии по сравнению с традиционными лекарственными формами для приема внутрь и парентерального введения.
Типы трансдермальных пластырей: резервуарные и матричные
Существует два основных типа трансдермальных пластырей: - резервуарные и матричные. В резервуарных системах лекарственное вещество находится в герметично запаянном резервуаре в жидкой форме - растворе, геле, суспензии или эмульсии. Резервуар закрыт с одной стороны непроницаемой полимерной мембраной, регулирующей скорость поступления препарата, а с другой - адгезивным слоем для прикрепления к коже.
В матричных пластырях лекарственное вещество вместе со вспомогательными компонентами равномерно распределено в полимерной основе. Такая конструкция проще в изготовлении и при этом не уступает по эффективности резервуарным системам. Оба типа трансдермальных пластырей могут содержать одно или несколько активных веществ для системного действия.
Выбор типа пластыря зависит от физико-химических свойств действующего вещества, необходимой скорости высвобождения, частоты замены пластыря и других факторов. И резервуарные, и матричные трансдермальные системы широко используются и постоянно совершенствуются.
Состав и компоненты трансдермального пластыря
Трансдермальный пластырь состоит из нескольких слоев. Внешний слой представляет собой непроницаемое для лекарственного вещества покрытие, защищающее от внешних воздействий. Под ним располагается резервуар с препаратом или полимерная матрица, равномерно пропитанная лекарственным веществом.
Помимо действующих компонентов, пластырь может содержать:
- Стабилизаторы для сохранения активности веществ;
- Пластификаторы для придания гибкости;
- Модификаторы высвобождения, регулирующие поступление лекарства в кровь.
Со стороны кожи располагается адгезив. Он обеспечивает плотное и равномерное прилегание, а также препятствует отслоению пластыря. Правильно подобранный адгезив не должен вызывать раздражения или аллергических реакций.
Трансдермальные терапевтические системы содержат комплекс взаимодействующих компонентов, обеспечивающих эффективное и безопасное доставление лекарств через кожу.
Механизм высвобождения лекарства из пластыря
Высвобождение лекарственного вещества из трансдермального пластыря происходит посредством пассивной диффузии через кожу в системный кровоток. Скорость этого процесса зависит от физико-химических свойств действующего вещества, особенностей кожного покрова пациента и конструкции самого пластыря.
Ключевыми факторами, влияющими на кинетику высвобождения, являются:
- Растворимость и коэффициент диффузии лекарственного вещества;
- Степень гидратации и толщина рогового слоя кожи в месте аппликации;
- Площадь поверхности пластыря.
Дополнительно на процесс диффузии могут влиять используемые вспомогательные компоненты, такие как пластификаторы и модификаторы высвобождения. Они позволяют регулировать скорость и время поступления препарата в организм.
Конструкция современных трансдермальных пластырей позволяет обеспечить необходимый фармакокинетический профиль лекарственного вещества для эффективной и безопасной терапии.
Основные области применения трансдермальных систем доставки
Трансдермальные пластыри весьма широко используются в различных областях медицины. Основные сферы их применения:
- Лечение хронических болей и воспалительных заболеваний (обезболивающие и нестероидные противовоспалительные препараты);
- Кардиология и антигипертензивная терапия (нитраты, бета-блокаторы);
- Неврология и психиатрия (антидепрессанты, анксиолитики, антипаркинсонические средства).
Помимо этого трансдермальные системы активно применяются в эндокринологии, онкологии, пульмонологии, гинекологии, дерматологии и других областях медицины.
Перспективы развития трансдермальных лекарственных форм
Несмотря на широкое распространение, подобные системы в медицине обладают рядом ограничений. Главным из них является способность проникать через кожу лишь небольшому числу лекарственных веществ с определенными физико-химическими характеристиками.
Поэтому приоритетными направлениями совершенствования трансдермальных систем доставки лекарств являются:
- Разработка новых биоразлагаемых и биосовместимых полимеров для улучшения диффузионных свойств;
- Применение физических (ионофорез, электропорация) и химических (проницаемость усиливающие агенты) методов повышения проницаемости рогового слоя кожи;
- Использование наночастиц и липосом для доставки новых классов лекарственных веществ.
Эти инновационные подходы открывают новые перспективы для создания еще более эффективных трансдермальных лекарственных форм.
Требования нормативной документации к трансдермальным пластырям
Трансдермальные пластыри, как лекарственные средства, должны соответствовать определенным стандартам качества, установленным в нормативной документации.
Основные требования регулирующих органов, предъявляемые к пластырям:
- Стерильность (отсутствие патогенных микроорганизмов);
- Стабильность (неизменность свойств при хранении);
- Заявленное содержание действующего вещества и его высвобождение.
Продукция должна изготавливаться в соответствии с правилами GMP и проходить контроль на всех стадиях: от входного сырья до готовой лекарственной формы.
Анализ рынка трансдермальных терапевтических систем
Трансдермальные терапевтические системы, или пластыри, представляют собой революционный метод доставки лекарственных препаратов. За последние несколько десятилетий рынок трансдермальных систем значительно вырос и продолжает расширяться.
По данным отчета Transdermal Drug Delivery Systems Market - Growth, Trends, COVID-19 Impact, and Forecasts (2022 - 2027), опубликованного в 2022 году, в 2021 году мировой рынок трансдермальных систем доставки лекарств оценивался в $52,2 млрд и к 2027 году достигнет $77,1 млрд, при годовом темпе роста в 7,2%.
Рост рынка обусловлен несколькими факторами. Трансдермальный способ введения обладает существенными преимуществами перед традиционным пероральным приемом таблетированных форм. Среди них - возможность поддержания постоянной концентрации препарата в крови, снижение побочных эффектов, улучшение приверженности пациентов к лечению. Развитие новых технологий позволяет расширить спектр веществ, которые могут эффективно доставляться трансдермальным путем. Трансдермальные системы активно применяются для лечения хронических заболеваний, распространенность которых растет вместе со старением населения.
Лидером мирового рынка трансдермальных терапевтических систем по объему продаж является Северная Америка. На нее в 2021 году приходилось 40% мировых продаж. Другими крупными региональными рынками являются Европа и Азиатско-Тихоокеанский регион, на долю которых приходится около 30% и 20% мирового рынка соответственно. Среди стран лидерами являются США, Германия, Великобритания, Франция, Китай, Япония, Индия.
Наиболее быстрыми темпами в последние годы растет рынок трансдермальных систем в развивающихся странах Азии, Латинской Америки и Ближнего Востока. Это связано с улучшением уровня жизни в этих регионах, развитием систем здравоохранения, ростом заболеваемости хроническими болезнями. По прогнозам, в ближайшие годы наибольший прирост продаж трансдермальных систем будет наблюдаться в Китае и Индии.
С точки зрения терапевтических областей, наибольшую долю на мировом рынке трансдермальных систем занимают препараты для лечения заболеваний центральной нервной системы, обезболивающие и гормональные средства. Ведущими компаниями-производителями трансдермальных терапевтических систем являются Johnson & Johnson, Novartis, Mylan, Luye Pharma Group, Hisamitsu Pharmaceutical, Mundipharma, GSK и Teva Pharmaceutical. Доля пяти крупнейших игроков составляет около 60% мирового рынка.
Рынок трансдермальных систем доставки лекарств демонстрирует устойчивый рост, который в ближайшие годы будет продолжаться. Ключевыми факторами, стимулирующими спрос, останутся удобство использования для пациентов, возможность снижения побочных эффектов, расширение применения для лечения хронических заболеваний, а также выход на рынок новых трансдермальных лекарственных форм. Успешное развитие рынка будет зависеть от инноваций в области технологий доставки лекарств и расширения географии продаж за счет развивающихся стран.
Потенциальные риски и побочные эффекты трансдермального введения лекарств
Одним из основных рисков при использовании трансдермальных пластырей является возможность развития аллергических реакций на компоненты пластыря. Кроме того, при длительном применении в одном месте может развиться кожное раздражение. В некоторых случаях наблюдается повышенная чувствительность к свету в месте аппликации пластыря.
Среди других потенциальных побочных эффектов можно отметить головные боли, тошноту, рвоту, головокружение, сухость во рту. Возможно развитие системных реакций в случае передозировки лекарственного препарата, доставляемого трансдермально.
Трансдермальный пластырь следует использовать с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени и/или почек, которые могут приводить к замедлению выведения действующего вещества. Особое внимание нужно уделить подбору дозы для пожилых пациентов и детей.
Сравнение эффективности трансдермальной и пероральной терапии на примере конкретных лекарственных препаратов
Одним из наиболее ярких примеров преимуществ трансдермального введения лекарств является гормональная терапия у женщин в перименопаузальном периоде. Так, в рандомизированном исследовании было показано, что эффективность «трансдермального пластыря», содержащего эстрадиол, и перорального приема эстрадиола сопоставима в плане облегчения климактерических симптомов.
Однако частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) была достоверно ниже в группе трансдермальной терапии. Это обусловлено отсутствием эффекта «первого прохождения» через печень и, соответственно, более стабильными концентрациями гормона в крови.
Еще одним примером является обезболивающий трансдермальный пластырь на основе фентанила. По сравнению с пероральным приемом опиоидных анальгетиков он обеспечивает лучший контроль хронического болевого синдрома и реже вызывает такие побочные эффекты, как запоры и тошнота.
Особенности разработки и производства трансдермальных пластырей
Разработка трансдермального пластыря - комплексный многоэтапный процесс, требующий глубокого понимания особенностей доставки лекарств через кожу. На первом этапе проводят скрининг потенциальных действующих веществ на основании данных о их физико-химических свойствах, а также результатов исследований проницаемости in vitro.
Далее оценивают терапевтические концентрации препарата в плазме крови и кинетические параметры при использовании различных прототипов трансдермальных систем на лабораторных животных. Полученные результаты масштабируют на человека с учетом различий физиологии кожи.
Производство трансдермальных пластырей является сложным технологическим процессом и отличается для разных конструкций. Так, при изготовлении резервуарных пластырей необходимо с высокой точностью дозировать компоненты и герметично запечатывать резервуар. Для матричных требуется обеспечить равномерное распределение действующего вещества в клеящей массе. Производство должно быть полностью валидировано.
Требования к упаковке, маркировке и условиям хранения трансдермальных пластырей
Упаковка трансдермальных пластырей должна обеспечивать сохранность, стерильность (если применимо) и защиту от внешних воздействий. Как правило, каждый пластырь индивидуально упаковывают в первичную упаковку из полимерных материалов или комбинированных материалов типа блистер.
Маркировка на первичной и вторичной упаковке должна содержать информацию о названии и количестве действующего вещества, сроке годности, условиях хранения, а также необходимые предупредительные надписи. Например, о нежелательности нанесения пластыря после водных процедур или на поврежденную кожу.
Трансдермальные пластыри рекомендуется хранить в сухом защищенном от света месте при температуре 8-15°C, если иное не указано в инструкции по медицинскому применению. Следует избегать замораживания препарата, поскольку это может повлиять на высвобождение действующего вещества.
Клинические испытания новых трансдермальных лекарственных препаратов
После завершения доклинических исследований трансдермальный пластырь с новым действующим веществом проходит все фазы клинических испытаний аналогично другим лекарственным формам.
На I фазе оценивают фармакокинетику и переносимость различных режимов дозирования у здоровых добровольцев. Особое внимание уделяют возможным реакциям в месте аппликации пластыря. На II фазе проводят изучение эффективности и безопасности препарата у небольших групп пациентов с определенным заболеванием.
Если результаты первых двух этапов положительные, то на III фазе клинических испытаний трансдермального пластыря сравнивают с плацебо или со стандартной терапией по эффективности и профилю безопасности в больших рандомизированных исследованиях. Полученные данные ложатся в основу регистрационного досье.
Патентная защита трансдермальных систем доставки лекарственных веществ
Компании, разрабатывающие новые трансдермальные пластыри, как правило, подают несколько патентных заявок для защиты своих прав на интеллектуальную собственность, обеспечивая тем самым возможность возврата инвестиций в НИОКР.
Объектами патентования могут быть: состав трансдермальной системы с указанием всех компонентов, конструкция пластыря, способ производства, применение системы для лечения определенного заболевания или состояния, особый режим дозирования.
Срок действия патента обычно составляет 20 лет. Это позволяет компании-разработчику получать прибыль от продаж оригинального трансдермального пластыря, пока на рынке отсутствуют более дешевые воспроизведенные аналоги. После окончания срока патента появляются генерические версии.
Перспективы применения нанотехнологий для улучшения трансдермальной доставки лекарств
В настоящее время по всему миру ведущими фармацевтическими компаниями активно ведутся работы по созданию нового поколения трансдермальных пластырей с использованием наночастиц и других наноструктур, которые позволят расширить спектр соединений, потенциально пригодных для трансдермальной доставки лекарственных препаратов внутрь организма пациента.
Различные липосомы, ниозомы, наноэмульсии и твердые липидные наночастицы, инкорпорированные в пластырь, могут улучшать растворимость и проникновение через роговой слой кожи гидрофобных и высокомолекулярных препаратов.
Кроме того, ведутся разработки контролируемых систем доставки с использованием трансдермального пластыря, регулирующего скорость высвобождения вещества при изменении температуры тела или в ответ на электрический сигнал при необходимости экстренной отмены действующего вещества.
