Можно сказать, что революционным событием стало открытие пенициллина в начале прошлого века. В годы Второй мировой войны первый антибиотик спас миллионы раненых солдат от сепсиса. Пенициллин стал эффективным и в то же время дешевым препаратом от множества тяжелых инфекций при серьезных переломах, гнойных ранах. Со временем были синтезированы и другие классы антибиотиков.
Общая характеристика
Сегодня уже существует большое количество препаратов, относящихся к обширному миру антибиотиков - веществ природного или полусинтетического происхождения, которые обладают способностью уничтожать определенные группы болезнетворных микроорганизмов или препятствовать их росту или размножению. Механизмы, спектры действия антибиотиков могут быть различными. Со временем появляются новые виды и модификации антибиотиков. Такое их многообразие требует систематизации. В наше время принята классификация антибиотиков по механизму и спектру действия, а также по химическому строению. По механизму действия их делят на:
- бактериостатические, угнетающие рост или размножение патогенных микроорганизмов;
- бактерицидные, которые способствуют уничтожению бактерий.
Основные механизмы действия антибиотиков:
- нарушение бактериальной клеточной стенки;
- подавление синтеза белка в микробной клетке;
- нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны;
- торможение синтеза РНК.
Бета-лактамы - пенициллины
По химической структуре эти соединения подразделяются следующим образом.
Бета-лактамные антибиотики. Механизм действия лактамных антибиотиков определяется способностью данной функциональной группы связывать ферменты, участвующие в синтезе пептидогликана – основы наружной мембраны клеток микроорганизма. Таким образом, подавляется образование его клеточной стенки, что способствует прекращению роста или размножения бактерий. Бета-лактамы имеют низкую токсичность и в то же время хорошее бактерицидное действие. Они представляют собой самую большую группу и делятся на подгруппы, имеющие сходное химическое строение.
Пенициллины – это группа веществ, выделяемых из определенной колонии плесневых грибков и действующих бактерицидно. Механизм действия антибиотиков пенициллинового ряда связан с тем, что, разрушая клеточную стенку микроорганизмов, они уничтожают их. Пенициллины бывают природного и полусинтетического происхождения и являются соединениями широкого спектра действия – их можно использовать в лечении многих заболеваний, вызванных стрептококками и стафилококками. Кроме того, они обладают свойством избирательности, действуя только на микроорганизмы, не затрагивая макроорганизм. Пенициллины имеют свои недостатки, к которым относится возникновение к нему резистентности бактерий. Из природных наиболее распространены бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, которые используются для борьбы с менингококковыми и стрептококковыми инфекциями благодаря низкой токсичности и дешевизне. Однако при долговременном приеме может возникнуть иммунитет организма к лекарству, что приведет к снижению его эффективности. Полусинтетические пенициллины обычно получают из природных путем химической модификации для придания им нужных свойств – амоксициллин, ампициллин. Эти лекарства отличаются более высокой активностью в отношении бактерий, устойчивых к биопенициллинам.
Другие бета-лактамы
Цефалоспорины получают из грибов с одноименным названием, и их структура сходна со структурой пенициллинов, что объясняет и одинаковые негативные реакции. Цефалоспорины составляют четыре поколения. Лекарства первого поколения используют чаще в лечении легких форм инфекций, причиной которых являются стафилококки или стрептококки. Второе и третье поколение цефалоспоринов более активно в отношении грамотрицательных бактерий, а вещества четвертого поколения – самые сильные препараты, использующиеся для воздействия на тяжелые инфекции.
Карбапенемы эффективно действуют на грамположительные, грамотрицательные и анаэробные бактерии. Их положительным свойством является отсутствие резистентности бактерий к препарату даже после длительного его применения.
Монобактамы тоже относятся к бета-лактамам и имеют сходный механизм действия антибиотиков, заключающийся во влиянии на клеточные стенки бактерий. Они применяются для лечения множества разнообразных инфекций.
Макролиды
Это вторая группа. Макролиды – природные антибиотики, имеющие сложное циклическое строение. Они представляют собой многочленное лактонное кольцо с присоединенными углеводными остатками. От количества в кольце атомов углерода зависят свойства препарата. Различают 14-, 15- и 16-членные соединения. Спектр действия их на микробы достаточно широк. Механизм действия антибиотиков на микробную клетку состоит во взаимодействии их с рибосомами и нарушении тем самым синтеза белков в клетке микроорганизма путем подавления реакций присоединения новых мономеров к пептидной цепи. Накапливаясь в клетках иммунной системы, макролиды осуществляют и внутриклеточное уничтожение микробов.
Макролиды наиболее безопасны и менее токсичны среди известных антибиотиков и эффективны против не только грамположительных, но и грамотрицательных бактерий. При их использовании не наблюдается нежелательных побочных реакций. Эти антибиотики характеризуются бактериостатическим действием, но при высоких концентрациях способны оказать бактерицидное действие на пневмококки и некоторые другие микроорганизмы. По способу получения макролиды делят на природные и полусинтетические.
Первым препаратом из класса природных макролидов был эритромицин, полученный в середине прошлого века и успешно применявшийся против грамположительных бактерий, устойчивых против пенициллинов. Новое поколение препаратов этой группы появилось в 70-х годах 20 века и активно используется до сих пор.
К макролидам относятся также полусинтетические антибиотики - азолиды и кетолиды. В молекуле азолида в лактонное кольцо между девятым и десятым атомами углерода включен атом азота. Представителем азолидов является азитромицин широкого спектра действия и активности в направлении грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых анаэробов. Он гораздо более устойчив в кислой среде, сравнительно с эритромицином, и может в ней накапливаться. Азитромицин используется при разнообразных заболеваниях дыхательных путей, мочеполовой системы, кишечника, кожных и других.
Кетолиды получают присоединением к третьему атому лактонного кольца кетогруппы. Их отличает меньшее привыкание бактерий, если сравнивать с макролидами.
Тетрациклины
Тетрациклины относятся к классу поликетидов. Это антибиотики обширного спектра действия, обладающие бактериостатическим влиянием. Первый представитель их – хлортетрациклин, был выделен в середине прошлого века из одной из культур актиномицетов, их еще называют лучистыми грибами. Через несколько лет был получен окситетрациклин из колонии тех же грибов. Третьим представителем этой группы является тетрациклин, который вначале был создан путем химической модификации его хлорпроизводного, а через год также выделен из актиномицетов. Все остальные препараты тетрациклиновой группы являются полусинтетическими производными этих соединений.
Все эти вещества схожи по химическому строению и свойствам, по активности в отношении многих форм грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых вирусов и простейших. Они устойчивы и к привыканию микроорганизмов. Механизм действия антибиотиков на бактериальную клетку заключается в подавлении в ней процессов биосинтеза белка. При действии молекул препарата на грамотрицательные бактерии они проходят внутрь клетки путем простой диффузии. Механизм проникновения частиц антибиотика в грамположительные бактерии еще недостаточно изучен, однако есть предположение, что молекулы тетрациклина взаимодействуют с ионами некоторых металлов, которые находятся в клетках бактерий, с образованием комплексных соединений. При этом происходит разрыв цепочки в процессе образования белка, необходимого для бактериальной клетки. Экспериментами доказано, что бактериостатических концентраций хлортетрациклина достаточно для подавления синтеза белка, однако для торможения синтеза нуклеиновых кислот требуются большие концентрации препарата.
Тетрациклины применяются в борьбе с болезнями почек, разными инфекциями кожи, дыхательных путей и многими другими заболеваниями. Если необходимо, они заменяют пенициллин, но в последние годы использование тетрациклинов заметно уменьшилось, что связано с появлением устойчивости микроорганизмов к данной группе антибиотиков. Негативную роль сыграло и использование этого антибиотика в качестве добавки к корму животных, что привело к снижению лечебных свойств препарата вследствие возникновения устойчивости к нему. Чтобы ее преодолеть, назначаются сочетания с разными препаратами, имеющими другой механизм антимикробного действия антибиотиков. Например, лечебный эффект усиливается при одновременном применении тетрациклина и стрептомицина.
Аминогликозиды
Аминогликозиды – природные и полусинтетические антибиотики с чрезвычайно широким спектром действия, содержащие в молекуле остатки аминосахаридов. Первым аминогликозидом стал стрептомицин, выделенный из колонии лучистых грибков уже в середине прошлого века и активно использовавшийся в лечении множества инфекций. Будучи бактерицидными, антибиотики упомянутой группы эффективны даже при сильно сниженном иммунитете. Механизм действия антибиотиков на микробную клетку заключается в образовании прочных ковалентных связей с белками рибосом микроорганизма и разрушении реакций синтеза белка в клетке бактерии. До конца не изучен механизм бактерицидного влияния аминогликозидов, в отличие от бактериостатического действия тетрациклинов и макролидов, также нарушающих синтез белка в бактериальных клетках. Однако известно, что аминогликозиды активны лишь в аэробных условиях, поэтому они проявляют невысокую эффективность в тканях со слабым кровоснабжением.
После появления первых антибиотиков – пенициллина и стрептомицина, их начали настолько широко применять в лечении любых заболеваний, что очень скоро возникла проблема привыкания микроорганизмов к этим лекарствам. В настоящее время стрептомицин применяют, в основном, в сочетании с другими препаратами новейшего поколения для лечения туберкулеза или таких, на сегодняшний день редких инфекций, как чума. В других случаях назначается канамицин, который тоже является антибиотиком первого поколения аминогликозидов. Однако в связи с высокой токсичностью канамицина сейчас предпочтение отдается гентамицину – препарату второго поколения, а препаратом третьего поколения аминогликозидов является амикацин – он используется редко для предотвращения привыкания к нему микроорганизмов.
Левомицетин
Левомицетин, или хлорамфеникол, является природным антибиотиком с широчайшим спектром действия, активным касательно значительного числа грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, многих крупных вирусов. По химическому строению это производное нитрофенилалкиламинов, впервые было получено из культуры актиномицетов в середине 20 века, а спустя два года также синтезировано химическим путем.
Левомицетин оказывает на микроорганизмы бактериостатическое влияние. Механизм действия антибиотиков на бактериальную клетку заключается в подавлении активности катализаторов процессов образования пептидных связей в рибосомах при синтезе белка. Устойчивость к левомицетину у бактерий развивается очень медленно. Препарат применяют при заболевании брюшным тифом или дизентерией.
Гликопептиды и липопептиды
Гликопептиды – это циклические пептидные соединения, являющиеся природными или полусинтетическими антибиотиками с узким спектром действия на определенные штаммы микроорганизмов. Они оказывают бактерицидное действие на грамположительные бактерии, а также могут заменить пенициллин при возникновении к нему резистентности. Механизм действия антибиотиков на микроорганизмы можно объяснить образованием связей с аминокислотами пептидогликана клеточной стенки и, таким образом, подавлением их синтеза.
Первый гликопептид – ванкомицин, был получен из актиномицетов, взятых из почвы в Индии. Он представляет собой природный антибиотик, активно действующий на микроорганизмы даже в период размножения. Вначале ванкомицин использовали в качестве замены пенициллина в случаях аллергии на него при лечении инфекций. Однако нарастание резистентности к препарату стало серьезной проблемой. В 80-е годы был получен тейкопланин – антибиотик из группы гликопептидов. Его назначают при тех же инфекциях, а в сочетании с гентамицином он дает хорошие результаты.
В конце 20 века появилась новая группа антибиотиков - липопептиды, выделенных из стрептомицетов. По химическому строению они представляют собой циклические липопептиды. Это антибиотики с узким спектром действия, проявляющие бактерицидный эффект против грамположительных бактерий, а также стафилококков, устойчивых к бета-лактамным препаратам и гликопептидам.
Механизм действия антибиотиков значительно отличается от уже известных – липопептид образует в присутствии ионов кальция прочные связи с клеточной мембраной бактерий, которые приводят к ее деполяризации и нарушению синтеза белка, вследствие чего вредоносная клетка погибает. Первый представитель класса липопептидов – даптомицин.
В отношении даптомицина можно отметить значительную скорость бактерицидной активности, а главное – отсутствие перекрестной резистентности или, по крайней мере, очень медленное ее формирование, благодаря тому что совершенно новый механизм действия антибиотиков заложен в структуру этого вещества.
Полиены
Следующая группа - полиеновые антибиотики. Сегодня наблюдается громадный всплеск грибковых заболеваний, с трудом поддающихся лечению. Для борьбы с ними предназначены противогрибковые вещества – природные или полусинтетические полиеновые антибиотики. Первым противогрибковым лекарственным средством еще в середине прошлого столетия стал нистатин, который был выделен из культуры стрептомицетов. В этот период в медицинскую практику были включены многие полиеновые антибиотики, полученные из различных грибковых культур – гризеофульвин, леворин и другие. Сейчас получили применение уже полиены четвертого поколения. Общее название они получили благодаря наличию нескольких двойных связей в молекулах.
Механизм действия полиеновых антибиотиков обусловлен образованием химических связей со стеролами клеточных мембран в грибке. Молекула полиена, таким образом, встраивается в клеточную мембрану и образует ионный проводной канал, через который компоненты клетки проходят наружу, приводя к ее ликвидации. В малых дозах полиены обладают фунгистатическим действием, а в высоких – фунгицидным. Однако их активность не распространяется на бактерии и вирусы.
Полимиксины – природные антибиотики, продуцируются почвенными спорообразующими бактериями. В терапии они нашли применение еще в 40-х годах прошлого столетия. Эти препараты отличаются бактерицидным действием, которое обусловлено повреждением цитоплазматической мембраны клетки микроорганизма, вызывающим его гибель. Полимиксины эффективны против грамотрицательных бактерий и редко вызывают привыкание микроорганизмов. Однако слишком высокая токсичность ограничивает их применение в терапии. Соединения данной группы – полимиксина В сульфат и полимиксина М сульфат используют редко и только как препараты резерва.
Противоопухолевые антибиотики
Актиномицины продуцируются некоторыми лучистыми грибками, оказывают цитостатическое действие. Природные актиномицины по строению являются хромопептидами, различающимися аминокислотами в пептидных цепях, определяющими их биологическую активность. Актиномицины привлекают пристальное внимание специалистов как противоопухолевые антибиотики. Механизм действия их обусловлен образованием достаточно устойчивых связей пептидных цепей препарата с двойной спиралью ДНК микроорганизма и блокировкой вследствие этого синтеза РНК.
Дактиномицин, полученный в 60-е годы 20 столетия, стал первым противоопухолевым препаратом, нашедшим применение в онкологической терапии. Однако из-за большого числа побочных эффектов этот препарат используется редко. Сейчас получены более активные противоопухолевые препараты.
Антрациклины – чрезвычайно сильные противоопухолевые вещества, выделенные из стрептомицетов. Механизм действия антибиотиков связан с образованием тройных комплексов с цепочками ДНК и разрыве этих цепей. Возможен и второй механизм антимикробного действия, обусловленный продуцированием свободных радикалов, окисляющих раковые клетки.
Из природных антрациклинов можно назвать даунорубицин и доксорубицин. Классификация антибиотиков по механизму действия на бактерии относит их к бактерицидным. Однако их высокая токсичность заставила искать новые соединения, которые были получены синтетическим путем. Многие из них успешно применяются в онкологии.
Антибиотики давно вошли в медицинскую практику и человеческую жизнь. Благодаря им были побеждены многие болезни, которые в течение многих столетий считали неизлечимыми. В настоящее время существует такое разнообразие этих соединений, что требуется не только классификация антибиотиков по механизму и спектру действия, но и по многим другим характеристикам.
