Производные фенотиазина: классификация, применение, побочные эффекты

Производные фенотиазина – одна из важнейших групп лекарственных средств в современной фармакологии, применяемая в терапии психических расстройств и других патологий. Открытие нейролептического и антипсихотического эффектов было сделано случайно, при разработке противоаллергических препаратов. Помимо основных свойств, для них характерен широкий спектр действия на организм человека, который в большей степени зависит от химической структуры соединений.

Общее описание

Производные фенотиазина являются основными представителями современных нейролептических средств. Фенотиазин, из которого синтезируются вещества данной фармакологической группы, раньше применялся в медицине в качестве антигельминтного и антисептического препарата, но в настоящее время он потерял свое значение. Сейчас он используется в сельском хозяйстве как инсектицидное и противогельминтное средство. Это вещество не обладает ни психотическими, ни нейротропными свойствами.

В 1945 г. французскими исследователями было установлено, что при введении в его формулу N-диалкиламиноалкильных радикалов можно получить соединения с нейролептической активностью.

Обобщенно химическую структуру нейролептических производных можно представить в следующем виде:

Фармакологической действие

Среди препаратов-производных фенотиазина получены лекарства, обладающие следующим эффектом:

• антигистаминный;
• спазмолитический;
• антипсихотический;
• седативный;
• антидепрессивный;
• гипотермический (снижение температуры тела);
• антиаритмический;
• сосудорасширяющий;
• противорвотный;
• усиление активности других средств: обезболивающих, противосудорожных и снотворных препаратов.

Благодаря мягкому характеру седативного воздействия такие лекарства получили название транквилизаторов (от лат. tran-quillns – тихий, спокойный). С разработкой средств этой группы у врачей появилась возможность вмешиваться в психические процессы человека. Основной механизм их действия заключается в блокировании влияния адреналина на ретикулярную формацию головного мозга. В этом процессе задействована система гипофиз – кора надпочечников.

Первым препаратом, получившим широкое распространение, стал "Аминазин". Спустя 10 лет после его получения им пользовались уже около 50 миллионов человек. Всего было синтезировано порядка 5000 производных фенотиазина. Из них в терапевтической практике активно используются около сорока.

Область применения нейролептиков – производных фенотиазина

Препараты нейролептического действия применяют при следующих заболеваниях:

• Психические расстройства: шизофрения; неврастения; бред, галлюцинации; неврозы; бессонница; тревожность и страх; эмоциональная напряженность; повышенная возбудимость; белая горячка и другие.
• Нарушения вестибулярного аппарата.
• Хирургия: в виде комбинированной общей анестезии.

У некоторых препаратов больше выражено собственно нейролептическое свойство, а другие являются активными антипсихотическими средствами. Производные фенотиазина алифатического и пиперазинового ряда сочетают антипсихотическую активность (устранение бреда, автоматизмов) и седативный эффект.

Физико-химические свойства

Основными свойствами данных соединений являются:

• Внешний вид – кристаллические порошки белого цвета (некоторые с кремовым оттенком), без запаха.
• Гигроскопичность (поглощают влагу из воздуха).
• Хорошая растворимость в воде, спиртах, хлороформе. Соединения не растворимы в эфире и бензоле.
• Быстрая окисляемость. При этом может отщепляться радикал, образуются сульфоксиды, азотная кислота и другие вещества. Процесс ускоряется под действием света. В химии для окисления этих соединений используют серную кислоту, калия бромат или йодат, бромную воду, перекись водорода, хлорамин и другие реактивы.
• Продукты окисления производных хорошо растворяются в органических растворителях. Они окрашиваются в яркие цвета (красно-розовый, желто-розовый, сиреневый). Это свойство используется для обнаружения и количественной оценки препаратов фенотиазина, а также их метаболитов в различных биологических жидкостях.
• Проявление основных свойств. При реакции с кислотами они образуют соли, которые обладают такими же свойствами растворимости.
• На свету эти вещества и их растворы могут приобретать розоватую окраску.

Производные фенотиазина не встречаются в природе. Их получают синтетическим путем с помощью экстрагирования органическими растворителями из щелочных водных растворов. Лекарственные средства хранят в сухом, защищенном от света месте, плотно укупоренными (для защиты от окисления).

Фармакокинетика

Нейролептики, производные фенотиазина, всасываются в кровь в основном в кишечнике. Так как они обладают гидрофобным характером, то это способствует их взаимодействию с белками. Преимущественно они локализуются в головном мозге, печени и почках.

Выведение препаратов-производных фенотиазина происходит с мочой и частично с калом. В моче они выявляются в основном в виде метаболитов, которых может быть несколько десятков видов при приеме лекарства. Биологическая трансформация данных веществ в организме человека происходит по следующим основным реакциям:

• окисление, образование сульфоксидов, сульфонов;
• деметилирование;
• ароматическое гидроксилирование.

Токсикология

Как и у других психотропных лекарственных средств, побочное и токсическое действие проявляется и у производных фенотиазина. В токсикологической химии описано большое количество отравлений, которые часто происходят при сочетании с другими препаратами (антибиотиками, инсулином, барбитуратами и другими). Прием этих средств в больших дозах может привести к летальному исходу.

Данные вещества способны накапливаться в организме человека. Терапевтические дозы выводятся медленно (так, "Аминазин" в дозировке 50 мг/сут. выводится в течение 3 недель). Характер отравления препаратами с производными фенотиазина зависит от возраста, пола, дозы и не имеет специфических симптомов. После смерти эти соединения и их метаболиты способны сохраняться в теле человека в течение 3 месяцев. Диагностика отравившихся больных проводится с помощью исследования мочи и крови.

Количественное определение производных осуществляется несколькими методами:

• кислотно-основное титрование;
• цериметрия (окислительно-восстановительное титрование при помощи церия);
• спектрофотометрический способ (используется для анализа лекарств заводского производства);
• метод Кьельдаля;
• йодометрия;
• фотоколориметрический способ;
• гравиметрия;
• косвенное комплексонометрическое титрование.

Классификация

По характеру выраженного фармакологического действия выделяют 2 основные группы этих лекарств:

• 10-алкил-производные (нейролептический, седативный и противоаллергический эффект);
• 10-ацил-производные (применяются при терапии сердечно-сосудистых заболеваний).

К алкил-производным фенотиазина относят "Промазин", "Прометазин", "Хлорпромазин", "Левомепромазин", "Трифлуоперазин". У них в положении 10 (см. структурную схему выше) находится липофильная группа с третичным азотом. К ацил-производным средствам причисляют "Морацизин", "Этацизин", которые содержат карбоксильную группу в структуре активных молекул.

Существует также другая классификация – по характеру радикалов у атомов азота. Сравнительная характеристика действия производных фенотиазина и их распределение по этому признаку приведено в таблице ниже.

Среди препаратов нового поколения можно выделить следующие:

• антидепрессанты ("Фторацизин");
• средства, расширяющие коронарные сосуды ("Нонахлазин");
• антиаритмические лекарства ("Этацизин", "Этмозин");
• противорвотные ("Тиэтилперазин").

Алифатические производные

К алифатическим производным фенотиазина относят такие препараты, как:

• Гидрохлорид хлорпромазина (торговые названия – "Ларгактил", "Аминазин", "Плегомазин").
• Левомепромазин ("Метотримепразин", "Тизерцин", "Нозинан").
• Алимемазин ("Терален", "Тералиджен").
• Пипортил ("Пипотиазин").
• Пропазин ("Промазин").

Одним из наиболее широко применяющихся препаратов этой группы является "Хлорпромазин". Он оказывает следующее действие:

• антипсихотическое (снижает бред, галлюцинации у больных шизофренией, уменьшает агрессивность);
• седативное (устранение аффекта, уменьшение двигательной активности, снятие острых психозов);
• снотворное (в больших дозах);
• анксиолитическое (снижение страха, тревожности, напряженности);
• противорвотное (иногда применяется для устранения тяжелой рвоты);
• противоаллергическое (блокирование гистаминовых рецепторов);
• миорелаксирующее (расслабление мышц);
• гипотермическое (снижение температуры тела за счет подавления центра терморегуляции в гипоталамусе);
• усиление наркоза, снотворных и других препаратов, угнетающих ЦНС.

Пиперазиновые производные

К пиперазиновым производным фенотиазина относятся:

• Метеразин.
• Прохлорперазин.
• Флуфеназина гидрохлорид ("Фторфеназин", "Флуфеназин", "Модитен").
• Эталеразин.
• Тиопроперазин.
• Флуфеназин-деканоат ("Модитен-депо").
• Мажептил.
• Трифлуоперазина гид­рохлорид ("Трифтазин", "Стелазин").
• Перфеназин.
• Метофеназат ("Френолон").

Эти препараты проявляют большую активность в качестве антипсихотических средств, но вызывают и более выраженные побочные эффекты (экстрапирамидные расстройства). Наименьшее число таких осложнений у Френолона.

Типичным нейролептиком из группы производных фенотиазина является Трифлуоперазин. Он оказывает более активное действие при лечении психозов, чем Хлорпромазин. Седативное и адреноблокирующее действие снижено. Перфеназин и Трифлуоперазин часто используют как эффективное противорвотное средство при заболеваниях, вызванных радиоактивным облучением. Модитен-депо характеризуется более длительным действием, чем остальные препараты этой группы (лечебный эффект длится в течение 1-2 недель).

Пиперединовые производные

Группа пиперединовых производных фенотиазина включает следующие лекарственные средства:

• Тиоридазин ("Сонапакс").
• Перициазин ("Неулептил").
• Пипотиазин ("Пипортил").
• Меллерил.
• Тиодазин.

Эти лекарства менее активны и имеют меньше побочных последствий. Они оказывают хороший седативный эффект без сонливости. В связи с большей безопасностью их часто назначают больным в пожилом возрасте. Однако при приеме в больших дозах они могут возникнуть кардиотоксические эффекты и разрушение сетчатки глаза. Пипотиазин оказывает длительное действие в течение месяца, поэтому его применяют при лечении тяжелых психических расстройств в амбулаторных условиях.

Противопоказания и передозировка

Противопоказания, касающихся применения типичных нейролептиков каждой из трех групп, указанных выше, приведены в таблице:

Побочные эффекты

Большинство нейролептиков на основе фенотиазина являются «типичными» по характеру побочных последствий, то есть вызывают экстрапирамидальные расстройства (признаки паркинсонизма):

• повышенный мышечный тонус;
• тремор;
• двигательная заторможенность (замедление активных движений);
• маскообразное лицо, редкое моргание;
• застывание в одной позе и другие симптомы, нарастающие постепенно.

Прием антипсихотических средств из группы производных фенотиазина приводит к появлению следующих наиболее распространенных побочных эффектов:

• дезориентация в пространстве;
• аллергические реакции на коже и слизистых, пигментация, чувствительность к солнечным лучам;
• нарушение менструального цикла;
• галакторея (патологическое выделение молока из молочных желез, не связанное с грудным кормлением);
• спастические сокращения мышц лица и шеи;
• импотенция;
• увеличение грудных желез;
• гипертермия;
• снижение артериального давления и его колебания;
• двигательное беспокойство, неусидчивость;
• тахикардия;
• сонливость;
• снижение выработки слюнных и пищеварительных желез, ощущение сухости во рту;
• ухудшение моторики пищеварительного тракта;
• гемолитическая анемия;
• задержка мочеиспускания.

Многие из этих препаратов при длительном приеме вызывают эффект привыкания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ограничения по совместному приему производных фенотиазина связаны с явлениями, к которым приводит передозировка, и побочными эффектами. Не рекомендуется сочетать их со следующими веществами:

• алкоголь (усиление седативных свойств);
• лекарства, снижающих артериальное давление при гипертонической болезни, бета-адреноблокаторы (развитие ортостатической гипотензии);
• "Бромкриптин" (рост концентрации пролактина в крови, приводящий к гормональным нарушениям);
• лекарства, угнетающие ЦНС (противосудорожные, наркотические обезболивающие, барбитураты, снотворные) – возникновение тяжелых депрессивных состояний и других психических расстройств;
• препараты для лечения гипертиреоза (повышенной секреции щитовидной железы) и средства, содержащие литий, так как это увеличивает вероятность проявления экстрапирамидальных нарушений и усиливает их тяжесть;
• антикоагулянты (развитие агранулоцитоза, клинически проявляющегося в виде частых инфекционных заболеваний, язвенных поражений слизистых оболочек; его осложнения – токсический гепатит, пневмония, некротическая энтеропатия).

Более подробно данные о показаниях, противопоказаниях и побочных эффектах можно узнать в инструкциях к данным лекарственным препаратам.